孤獨(dú)癥全球發(fā)病率、患病率逐年上升，在學(xué)界及全社會(huì)引起廣泛關(guān)注。人們已經(jīng)比較熟悉孤獨(dú)癥的核心癥狀，但孤獨(dú)癥癥狀表型復(fù)雜、異質(zhì)性高，目前對(duì)其背后的影響因素認(rèn)識(shí)相對(duì)不足。本文將綜述并分析孤獨(dú)癥譜系障礙癥狀異質(zhì)性的多種影響因素，以期為個(gè)性化分析患者的癥狀、進(jìn)而實(shí)施個(gè)性化干預(yù)提供思路。

國(guó)際化、信息化、網(wǎng)絡(luò)化、個(gè)性化成為21世紀(jì)的“標(biāo)記”[1]。2014高等教育版的美國(guó)地平線報(bào)告預(yù)測(cè)，學(xué)生從知識(shí)的消費(fèi)者轉(zhuǎn)變?yōu)閯?chuàng)造者，將是未來(lái)3-5年的趨勢(shì)[2]。2014年全球舉辦了100余次創(chuàng)客大會(huì)，其中包括日本、中國(guó)、美國(guó)和意大利等國(guó)家[3]。創(chuàng)客精神和教育融合的新型教育模式——?jiǎng)?chuàng)客教育，在全世界得到迅速發(fā)展。

1 孤獨(dú)癥譜系障礙

孤獨(dú)癥又稱自閉癥，此概念隨科學(xué)研究及臨床實(shí)踐的深入而不斷發(fā)展。2013年美國(guó)精神醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)出版的《精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第五版正式提出“孤獨(dú)癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorder，ASD)”，包括孤獨(dú)癥障礙、Asperger綜合征及其他廣泛性發(fā)育障礙

。

根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，全球范圍內(nèi)ASD的患病率逐年升高。世界衛(wèi)生組織委托多國(guó)學(xué)者對(duì)全球ASD與廣泛性發(fā)育障礙的患病率進(jìn)行系統(tǒng)回顧研究，截至2012年，估計(jì)ASD的患病率為62/10000。2020年Aldina等

分析綜合了2014年后的流行病學(xué)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，ASD全球發(fā)病率仍在逐年升高。ASD患者往往早年發(fā)病，終身受到影響，在醫(yī)療、護(hù)理、教育等方面開支巨大。據(jù)估計(jì)，美國(guó)每年與ASD相關(guān)的總支出近2230億美元，預(yù)計(jì)到2040年該項(xiàng)支出將高達(dá)1萬(wàn)億美元以上

。我國(guó)受限于經(jīng)濟(jì)因素、醫(yī)療條件等，ASD的患病率以及所造成的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)可能被嚴(yán)重低估。郭超等基于既往數(shù)據(jù)指出，就疾病負(fù)擔(dān)而言，我國(guó)ASD占總疾病負(fù)擔(dān)的比例增速甚至高于全球水平，說(shuō)明我國(guó)在ASD防治相關(guān)領(lǐng)域開展進(jìn)一步研究的必要性和緊迫性

。

2 ASD癥狀異質(zhì)性的影響因素分析

ASD癥狀表現(xiàn)復(fù)雜，除社會(huì)和(或)溝通障礙、狹隘興趣與刻板行為這兩大核心癥狀外，還有多種多樣的相關(guān)癥狀如焦慮、易怒、強(qiáng)迫癥狀、激越癥狀、抑郁、睡眠障礙等，且這些癥狀表型具有顯著的異質(zhì)性，在個(gè)體內(nèi)及個(gè)體間均有較大差異，功能障礙的嚴(yán)重程度也相差很大。因此分析ASD患者的癥狀時(shí)，應(yīng)考慮到引起ASD癥狀和表現(xiàn)異質(zhì)性的多種因素，以及背后的復(fù)雜機(jī)制。

2.1 年齡和發(fā)育對(duì)癥狀的影響 人類大腦發(fā)育漫長(zhǎng)

，各個(gè)腦區(qū)相互聯(lián)系。ASD是一種廣泛的發(fā)育障礙，大量研究證實(shí)ASD患者的大腦結(jié)構(gòu)異常是在發(fā)育過(guò)程中逐漸形成的。因此，ASD患者表現(xiàn)出的各種癥狀和行為與發(fā)育過(guò)程密不可分，年齡引起的ASD癥狀異質(zhì)性可能與典型的發(fā)育規(guī)律有關(guān)，也可能與發(fā)育異常有關(guān)。當(dāng)討論ASD患者某個(gè)腦區(qū)及其對(duì)應(yīng)的功能和臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮到與之相互關(guān)聯(lián)的其他皮質(zhì)、皮質(zhì)下區(qū)域，并將其放在整個(gè)發(fā)育的時(shí)間軸上去分析。研究證實(shí)ASD患者的腦發(fā)育異常最常見于前額葉，尤其是背外側(cè)前額葉和前扣帶回皮質(zhì)。ASD患者前額葉的發(fā)育規(guī)律是早期生長(zhǎng)過(guò)度，后期減小

。嬰幼兒期的ASD患兒大腦通常大于平均水平，但在學(xué)齡期，這種總體差異將會(huì)消失，患兒腦體積正常，甚至略小于正常水平

。 Carper等

將ASD患兒的前額葉分為背外側(cè)前額葉、內(nèi)側(cè)前額葉、中央前回和眶部后，分別測(cè)量其體積，發(fā)現(xiàn)相較于對(duì)照組，2～5歲ASD患兒的背外側(cè)前額葉和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)明顯增大。彌散張量成像研究也揭示了ASD患者背外側(cè)前額葉、內(nèi)側(cè)前額葉的白質(zhì)異常

。據(jù)報(bào)道，5～11歲ASD患兒的白質(zhì)束比對(duì)照組大36%

。發(fā)育決定了患有ASD的兒童與成人在結(jié)構(gòu)與功能方面并不總是保持一致。例如，ASD患兒的前額葉中，一種參與社會(huì)信息處理的特殊錐體細(xì)胞梭形細(xì)胞的數(shù)量更多

，而成年ASD患者的腦中，這種差異則不一定存在

?；谇邦~葉的異常結(jié)構(gòu)及發(fā)育，ASD患者的執(zhí)行功能存在顯著異常，既往研究認(rèn)為執(zhí)行功能障礙是ASD的顯著特征之一，與其核心癥狀密切相關(guān)

。例如，工作記憶方面，既往研究發(fā)現(xiàn)ASD患者的工作記憶呈不同的發(fā)展軌跡，沒有明顯的線性發(fā)展趨勢(shì)，且存在一個(gè)“發(fā)育上限”，ASD患者成長(zhǎng)至青少年期也無(wú)法達(dá)到正常發(fā)育對(duì)照組的水平

。前額葉的結(jié)構(gòu)異常程度與ASD患者功能障礙的程度是否具有相關(guān)性是一個(gè)值得被關(guān)注的命題。明確是否存在相關(guān)性以及相關(guān)的程度，有助于理解并量化ASD的疾病嚴(yán)重程度，從而指導(dǎo)臨床診療。Eugene等

學(xué)者系統(tǒng)綜述了執(zhí)行功能與前額葉活動(dòng)相關(guān)性的系列文獻(xiàn)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前額葉不同部位的結(jié)構(gòu)破壞所導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度不盡相同。例如，相比于右側(cè)前額葉結(jié)構(gòu)破壞的患者，左側(cè)前額葉破壞的患者認(rèn)知障礙更加嚴(yán)重。不僅如此，當(dāng)患者在進(jìn)行執(zhí)行功能量表評(píng)估時(shí)，前額葉的不同區(qū)域的興奮性有顯著的差異。盡管如此，研究尚未明確執(zhí)行功能與前額葉結(jié)構(gòu)破壞程度一一對(duì)應(yīng)的相關(guān)性。不止前額葉和執(zhí)行功能，其他相關(guān)腦區(qū)(如顳葉、島葉等)及相應(yīng)的各種功能(如語(yǔ)言、社交能力等)均有其獨(dú)特的發(fā)育規(guī)律。具體到ASD患者(尤其是患兒)則可能出現(xiàn)更大變異，需要對(duì)比同年齡段正常發(fā)育人群的功能發(fā)展軌跡，進(jìn)行更深入的思考。此外進(jìn)一步推測(cè)，ASD患者在特定時(shí)間段/年齡可能只出現(xiàn)了總體癥狀的一部分，且ASD兒童和成人的癥狀因年齡和發(fā)育而各具特點(diǎn)。那么臨床研究中，僅憑癥狀或行為觀察可能不足以完全評(píng)價(jià)療效，從而掩蓋了一些可能對(duì)其他亞型的ASD患者有益的治療方案。

2.3 代謝因素 與ASD相關(guān)的代謝紊亂可見于患者的血清、尿液、唾液、甚至是腦皮層樣本，主要包括氨基酸代謝、膽固醇代謝、葉酸異常、抗氧化狀態(tài)、煙酸代謝、線粒體代謝等，也有研究指出腸道微生物群的一些代謝物也可能發(fā)揮重要作用，這些代謝途徑的改變影響了ASD的癥狀，塑造了ASD患者的異常行為

。Gevi等

對(duì)比了30例ASD患兒與正常發(fā)育的對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)二者色氨酸和嘌呤代謝途徑差異最大，維生素B6、核黃素、苯丙氨酸-酪氨酸-色氨酸生物合成、泛酸酯和輔酶a、嘧啶代謝也有顯著差異。這些代謝異?？赡芤鹨恍〢SD相關(guān)的合并癥，如癲癇、睡眠障礙與胃腸道癥狀，也可能影響ASD的嚴(yán)重程度。有癲癇癥狀的ASD患者可表現(xiàn)出多種代謝異常，如線粒體代謝異常，以及必需代謝物如葉酸、膽固醇和支鏈氨基酸的代謝異常等。代謝紊亂與ASD相關(guān)研究證據(jù)表明，對(duì)于一些ASD患者，癥狀可能是由系統(tǒng)性異常引起的，而非局部的大腦的異常

。以線粒體代謝為例，研究表明，30% ～ 50%的ASD患兒存在線粒體功能異常的生物標(biāo)志物

，且ASD患兒免疫細(xì)胞中線粒體功能異常的發(fā)生率極高

。雖然機(jī)制尚不明確，但線粒體功能障礙可能是ASD伴癲癇的表型的基礎(chǔ)。此外，線粒體代謝異常還可能與ASD患者的發(fā)育倒退有關(guān)

。ASD行為表現(xiàn)的發(fā)生有兩種模式：一種是早期發(fā)病模式，即ASD患兒在發(fā)育早期即表現(xiàn)出行為異常；另一種則是倒退模式，指一部分患兒在一段時(shí)期內(nèi)基本正常發(fā)育，隨后先前獲得的技能的大幅度下降或喪失

。既往數(shù)據(jù)表明，約32%的ASD患兒在2歲時(shí)經(jīng)歷發(fā)育倒退

。研究認(rèn)為，細(xì)胞能量代謝功能失調(diào)的ASD患兒，如同時(shí)伴有炎癥或一些免疫情況，那么他們?cè)?8～30個(gè)月齡時(shí)更容易出現(xiàn)發(fā)育倒退，而且潛在的線粒體功能障礙可能加劇或影響倒退的嚴(yán)重程度

。當(dāng)前，關(guān)于代謝與ASD的關(guān)聯(lián)研究尚處于起步階段，然而新興的高通量代謝產(chǎn)物檢測(cè)手段例如代謝組學(xué)等，將有助于發(fā)現(xiàn)新的代謝物，闡明其與ASD的關(guān)聯(lián)，并有助于發(fā)現(xiàn)與癥狀密切相關(guān)的代謝標(biāo)志。

小結(jié)年齡所帶來(lái)的異質(zhì)性，主要源于患兒同樣處于生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程之中，腦的結(jié)構(gòu)及功能不斷發(fā)展，因而進(jìn)行癥狀行為和療效觀察時(shí)，需予以充分考慮。

高校績(jī)效評(píng)估有助于提升高校內(nèi)部管理水平，也是國(guó)家教育決策科學(xué)化的重要前提。經(jīng)過(guò)近二十年的探索與實(shí)踐，中國(guó)高等教育評(píng)估已初步形成體系，為社會(huì)和政府了解高等教育發(fā)展現(xiàn)狀和教育投入決策提供了重要參考。

2.2 遺傳因素 ASD高度的遺傳異質(zhì)性已為人所熟知，人們相對(duì)熟悉基因在ASD病因?qū)W中的作用，需注意遺傳變異性也可能是造成ASD癥狀表征異質(zhì)性的因素。這些基因聚集在影響神經(jīng)元和突觸動(dòng)態(tài)穩(wěn)定性的共同通路上，在重要發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用

。既往研究發(fā)現(xiàn)SHANKS蛋白家族、NEUROLIGINS(NLGNs)蛋白家族等在ASD患者中表達(dá)異常，這些蛋白參與突觸形成和發(fā)育，其突變可能引起突觸功能和突觸可塑性改變，從而引起不同的ASD癥狀。研究最為廣泛的是分布在大腦興奮性神經(jīng)元突觸后密度區(qū)的SHANK家族基因

。SHANK家族蛋白質(zhì)可形成細(xì)胞骨架相關(guān)的信號(hào)復(fù)合體，通過(guò)將突觸后膜的蛋白質(zhì)與樹突棘的肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架互連，發(fā)揮主支架蛋白的功能。大量已研究證實(shí)，SHANK家族基因在ASD患者中存在缺失、重復(fù)和編碼突變

，基因的分子缺陷與ASD的相關(guān)臨床表型有關(guān)

。其中SHANK1突變與語(yǔ)言交流、重復(fù)和刻板的行為模式有關(guān)

，SHANK3突變與ASD的語(yǔ)言障礙和社交障礙有關(guān)

。未來(lái)研究值得探討不同的突變方式是否與ASD功能障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)，例如，該基因的堿基置換突變、移碼突變、缺失突變、插入突變是否表現(xiàn)為不同程度的語(yǔ)言或行為模式障礙。類似的還有NLGNs，這是一種存在于谷氨酸能和GABA能突觸后突觸的細(xì)胞粘著分子。2003年Jamain等

最初報(bào)告了一對(duì)兄弟位于X染色體上的NLGN3、NLGN4突變，這對(duì)兄弟一人患典型的孤獨(dú)癥，另一人則患有Asperger綜合征。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)NLGN3、NLGN4突變與ASD的發(fā)病有關(guān)

。此外，SYNGAP1 基因

、MET基因

、NEUROLIGIN 基因等多種基因已被證實(shí)通過(guò)不同途徑影響突觸功能

，進(jìn)而影響ASD的癥狀表征?？傊P(guān)于遺傳因素帶來(lái)的異質(zhì)性，著重探索ASD病理生理通路中的關(guān)鍵蛋白和基因，不僅有利于細(xì)化ASD的分型，還可能為尋找ASD的靶向藥物、靶向治療提供證據(jù)。

從目前孤兒救助方式、孤兒需求以及民間組織自身優(yōu)勢(shì)等方面分析來(lái)看，民間組織介入孤兒救助有很大的空間可拓展。

2.4 免疫異常和炎癥反應(yīng) 大量證據(jù)表明ASD兒童的免疫系統(tǒng)發(fā)生了改變，例如：相較對(duì)照組，ASD患兒血漿IgA水平降低

，自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性下降

。免疫功能異常和炎癥相互關(guān)聯(lián)，免疫反應(yīng)的改變可能影響炎癥反應(yīng)，從而影響患兒的腦發(fā)育以及癥狀的嚴(yán)重程度

。既往許多研究報(bào)道了ASD患者炎癥標(biāo)志物的異常水平，其中最常見的是血漿細(xì)胞因子。Ashwood等

對(duì)75例ASD患兒和96例對(duì)照組的血漿轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(transforming growth factor beta-1，TGFβ1)的活性水平進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)ASD患兒血漿TGFβ1水平顯著降低，且患兒的文蘭適應(yīng)行為量表(Vineland Adaptive Behavior Scales)與TGFβ1水平之間存在顯著相關(guān)性，TGFβ1水平較低與較差的適應(yīng)行為和更嚴(yán)重的行為癥狀相關(guān)。Ashwood 等

的另一項(xiàng)研究研究發(fā)現(xiàn)有胃腸道癥狀的ASD患兒，其外周血和回腸淋巴組織的黏膜的CD3+淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出顯著的免疫失調(diào)，這些淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生的促炎因子TNF-α、INF-γ增加，抑炎因子IL-10降低。遵守倫理原則，該研究沒有對(duì)無(wú)胃腸道癥狀的ASD患兒進(jìn)行活檢采樣，因此尚不清楚細(xì)胞因子的模式變化能夠在多大程度上區(qū)分行為診斷相同而癥狀表型不同的ASD群體。不過(guò)通過(guò)無(wú)創(chuàng)、接受度高的技術(shù)來(lái)探索能夠?qū)SD人群分型的生物標(biāo)志物仍是前景廣闊的研究趨勢(shì)。當(dāng)前，關(guān)于免疫異常與炎癥反應(yīng)所介導(dǎo)ASD的發(fā)生及發(fā)展機(jī)制，目前研究主要集中出生前胎兒階段以及出生后的成長(zhǎng)期兩個(gè)階段。已有的基礎(chǔ)研究證據(jù)主要包括異常的免疫反應(yīng)、持續(xù)激活的炎癥反應(yīng)以及內(nèi)源性自身抗體的產(chǎn)生等多個(gè)方面。很多研究者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行分析免疫異常與ASD癥狀和行為之間的關(guān)系

。這其中包含了細(xì)胞免疫異常與體液免疫的異常兩個(gè)方面。例如Martin等

從ASD患兒的母親身上收集IgG，并將這些抗體保留于4只懷孕的恒河猴，可誘導(dǎo)后代的刻板行為和多動(dòng)癥，這些癥狀與ASD有同源。同時(shí)，T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等功能異常，也被證實(shí)影響了胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育。而針對(duì)炎癥因素對(duì)于ASD的影響，主要關(guān)注的焦點(diǎn)在于炎癥因子的作用。例如，研究者發(fā)現(xiàn)IL-6水平與出記憶受損、探索行為減少密切相關(guān)

。Amory Meltzer等

學(xué)者撰寫的綜述中系統(tǒng)地總結(jié)了免疫系統(tǒng)在ASD發(fā)生發(fā)展中的作用。

2.5 其他因素 影響ASD癥狀表型異質(zhì)性的因素還有很多，包括性別、環(huán)境、心理等因素。這些因素相互關(guān)聯(lián)，每位ASD患者的癥狀和行為，往往是多個(gè)因素共同作用的結(jié)果。例如許多遺傳學(xué)研究表明，ASD與具有免疫功能的基因之間存在聯(lián)系，包括補(bǔ)體C4等位基因、MHC單倍型B44-SC30-DR4、人類白細(xì)胞抗原-DRB1和DR13

。一些已知的調(diào)節(jié)線粒體功能的基因是ASD的風(fēng)險(xiǎn)基因，如CYP2C9和SLC6A2等

?？傊?，上述因素可能不僅影響ASD患者當(dāng)前的癥狀，也可能影響他們對(duì)某種臨床治療的反應(yīng)，從而影響個(gè)性化治療方案的選擇和制訂。越來(lái)越多的學(xué)者支持從多維角度分析和理解ASD癥狀及其異質(zhì)性，呼吁關(guān)注客觀指標(biāo)測(cè)量的重要性

，借助基因組學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)和病理生理學(xué)研究方法，探索各種生物標(biāo)志物，以降低診斷異質(zhì)性，并通生物標(biāo)志物的變化，在特定癥狀出現(xiàn)之前給予關(guān)注甚至必要的治療，以期改善患者的遠(yuǎn)期結(jié)局，并提高對(duì)療效的預(yù)測(cè)。此外，應(yīng)正視現(xiàn)有研究結(jié)論，大部分ASD異質(zhì)性相關(guān)因素與ASD癥狀間的特異性尚未穩(wěn)定建立，仍處于實(shí)驗(yàn)階段，后續(xù)研究應(yīng)考慮使用以上客觀的生物標(biāo)志物來(lái)繼續(xù)探索ASD癥狀異質(zhì)性機(jī)制，而非將它們用于從某種治療中排除患者。

3 小結(jié)

ASD除核心癥狀外，還有多種相關(guān)癥狀，這些癥狀具有顯著的異質(zhì)性，在個(gè)體內(nèi)及個(gè)體之間相差很大，目前依靠對(duì)核心癥狀和行為表現(xiàn)的觀察和評(píng)估的診斷標(biāo)準(zhǔn)，難以區(qū)分癥狀表征復(fù)雜的ASD人群。因此分析ASD患者的癥狀時(shí)，首先要考慮到年齡和發(fā)育對(duì)癥狀的影響，意識(shí)到ASD作為一種發(fā)育性障礙，年齡引起的癥狀異質(zhì)性既可能與典型的發(fā)育規(guī)律有關(guān)，也可能與發(fā)育的異常情況有關(guān)。其次，要分析引起ASD癥狀和表現(xiàn)異質(zhì)性其他多種因素，如遺傳因素、代謝因素、免疫異常和炎癥反應(yīng)等，以及這些因素背后的機(jī)制，并借助新技術(shù)手段，從多維度去探索相關(guān)生物標(biāo)志物，以降低診斷的異質(zhì)性。

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