甘 雄，方利娟，潘國洪 ，陳富超，嚴(yán)軍平

(1.漢川市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)室，湖北 漢川 431600； 2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬國藥東風(fēng)總醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 十堰 442008； 3.漢川市人民醫(yī)院兒科，湖北 漢川 431600)

我國的高血壓調(diào)查研究結(jié)果表明，2012—2015年我國成人中高血壓患病率為23.2%，與以往的研究相比，高血壓的發(fā)病率有升高趨勢[1]。糖尿病患病率在我國成人中已經(jīng)超過了10%，目前糖尿病患者數(shù)量眾多，未知糖尿病患者數(shù)遠(yuǎn)超已知糖尿病患者數(shù)[2]；并且，肥胖和超重人群的糖尿病發(fā)病率明顯升高[3]。依據(jù)《2型糖尿病基層診療指南(實踐版·2019)》[4]，正常血糖指空腹血糖(FBG)為3.9～6.1 mmol/L，口服葡萄糖耐量試驗中2 h的血糖<7.8 mmol/L，其中空腹血糖受損(impaired fasting glucose，IFG)、糖耐量減低(impaired glucose tolerance，IGT)以及糖尿病統(tǒng)稱為高血糖狀態(tài)，糖調(diào)節(jié)受損為IFG和IGT 2種狀態(tài)。在臨床上，高血壓和糖調(diào)節(jié)受損是2種常見的代謝性疾病，兩者相互影響，加速疾病的進展。研究結(jié)果表明，高血壓患者較健康人群更易發(fā)生糖尿病[5]。而血糖持續(xù)異常則會增加高血壓患者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險。高血壓患者伴發(fā)糖代謝異常后，發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險較僅患高血壓的患者高2～3倍[6]。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)也被證明可以改善或保持胰島素敏感性[7-8]。氯沙坦作為一種ARB類抗高血壓藥，除了對腎素-血管緊張素系統(tǒng)產(chǎn)生抑制外，還能調(diào)節(jié)胰島素抵抗；此外，有研究結(jié)果顯示，氯沙坦還有降尿酸作用[9]。目前，高血壓伴糖調(diào)節(jié)受損患者治療方面的研究報道較少，現(xiàn)在亟待解決的臨床問題是對于該類患者的治療策略如何進一步優(yōu)化。本研究以氯沙坦與其他類抗高血壓藥對比，進行強化血壓干預(yù)的同時觀察相關(guān)代謝指標(biāo)，如空腹胰島素(FINS)、餐后2 h胰島素 (2 hINS)和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)等變化情況，為高血壓伴糖調(diào)節(jié)受損患者提供早期干預(yù)的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2 研究對象：原發(fā)性高血壓合并糖調(diào)節(jié)受損的患者(包括IFG、IGT)；排除繼發(fā)性高血壓、糖尿病、器質(zhì)性心臟病以及其他嚴(yán)重疾病者。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組患者接受氯沙坦降壓治療，對照組患者接受其他抗高血壓藥(CCB、ACEI或ARB)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：血糖方面的指標(biāo)包括FBG、FINS、HOMA-IR、胰島素敏感指數(shù)(ISI)、餐后2 h血糖(2 hBG)、2 hINS和糖化血紅蛋白(HbA1c)；血壓方面的指標(biāo)包括收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)；安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞或動物實驗、綜述及回顧性研究等非RCT研究；會議、系統(tǒng)評價和重復(fù)發(fā)表的文獻；數(shù)據(jù)不完整、結(jié)局效應(yīng)不明確的文獻。

1.2 文獻檢索策略

納入國內(nèi)外所有RCT文獻，運用計算機檢索Web of Science、PubMed、the Cochrane Library、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫等，檢索時限為建庫至2021年5月。檢索詞包括“氯沙坦”“高血壓”“高血糖”“空腹血糖受損”“糖耐量異常”“隨機臨床試驗”“l(fā)osartan”“hypertension”“hyperglycaemia”“impaired fasting glucose”“impaired glucose tolerance”和“randomized clinical trial” 等。

1.3 篩選文獻和提取數(shù)據(jù)

首先剔除重復(fù)發(fā)表的文獻，然后通過閱讀文題及摘要排除不相關(guān)的文獻，最后通過閱讀全文選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻。對文獻的數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價，由2名指定研究者完成，并進行交叉核對；存在分歧應(yīng)進行談?wù)?，若意見不統(tǒng)一，則由第3名研究者協(xié)助解決。

1.4 評價文獻質(zhì)量

通過改良Jadad量表對納入文獻的方法學(xué)進行質(zhì)量評分，評分的內(nèi)容主要包括以下4個方面，即隨機方法、分配隱藏、盲法和失訪，高質(zhì)量文獻為Jadad量表評分≥4分。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane RevMan 5.3軟件進行Meta分析。采用CochraneQ檢驗評估各項研究的異質(zhì)性，若研究結(jié)果P>0.1且I2<50%，說明異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型進行分析；相反，使用隨機效應(yīng)模型進行分析，并分析研究間異質(zhì)性的原因。發(fā)表偏倚通過制作漏斗圖來分析，并進行Egger’s檢驗。用優(yōu)勢比(RR)表示二分類變量資料，用加權(quán)均數(shù)差(WMD)表示連續(xù)性變量，以95%置信區(qū)間(CI)表示各效應(yīng)量。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

首先從數(shù)據(jù)庫中檢索到已發(fā)表的文獻585篇；然后剔除重復(fù)發(fā)表文獻的72篇，獲得符合初篩條件的文獻513篇；剔除不滿足本研究要求的文獻435篇，對剩余78篇文獻進行全文瀏覽，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)剔除文獻63篇，最終得到15篇有效文獻，見圖1。

圖1 篩選文獻的流程及結(jié)果Fig 1 Process and results of literature screening

2.2 文獻的基本特征和質(zhì)量評價

納入的15篇文獻[10-24]中，11篇為國內(nèi)文獻，4篇為國外文獻，均為RCT研究；受試者共1 522例(研究組779例，對照組743例)；2項研究有退出或失訪患者等信息記錄；3項研究注明采用盲法；改良Jadad量表評分結(jié)果顯示，3篇文獻為高質(zhì)量文獻。納入文獻的基本特征見表1；納入研究的偏倚風(fēng)險見圖2。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the involved literature

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險圖Fig 2 Diagram of risk bias of involved studies

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 FBG：15項研究[10-24]比較了FBG水平，各研究間的異質(zhì)性較為明顯(P<0.000 01，I2=88%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果表明，氨氯地平亞組中，與對照組比較，研究組患者FBG水平降低更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-0.23，95%CI=-0.39～-0.07，P=0.006)；ACEI/ARB亞組中，研究組與對照組患者FBG水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=0.27，95%CI=-0.11～0.65，P=0.17)，見圖3。

圖3 兩組患者FBG水平比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis on comparison of FBG levels between two groups

2.3.2 FINS：10項研究[10,13,16,18-24]比較了FINS水平，各研究間的異質(zhì)性較為明顯(P<0.000 01，I2=92%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，氨氯地平亞組中，與對照組比較，研究組患者FINS水平降低更顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-5.79，95%CI=-7.19～-4.40，P<0.000 01)；ACEI/ARB亞組中，研究組與對照組患者FINS水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=0.4，95%CI=-0.78～1.58，P=0.51)，見圖4。

圖4 兩組患者FINS水平比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis on comparison of FINS levels between two groups

2.3.3 HOMA-IR：4項研究[10,21-22,24]比較了HOMA-IR水平，各研究間的異質(zhì)性較為明顯(P=0.002，I2=80%)，采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，氨氯地平亞組中，與對照組比較，研究組患者HOMA-IR水平改善更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-1.26，95%CI=-1.88～-0.64，P<0.000 1)；ACEI/ARB亞組中，研究組與對照組患者HOMA-IR水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=0.47，95%CI=-0.92～1.87，P=0.50)，見圖5。

圖5 兩組患者HOMA-IR水平比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis on comparison of HOMA-IR levels between two groups

2.3.4 ISI、2 hBG、2 hINS和HbA1c：6項研究[11,13,16,18,20,23]比較了ISI水平，9項研究[11,13-17,20-21,23]比較了2 hBG水平，4項研究[13,18,20,23]比較了2 hINS水平，8項研究[14-17,20-21,23-24]比較了HbA1c水平。Meta分析結(jié)果顯示，氨氯地平亞組中，研究組患者ISI、2 hBG和HbA1c水平改善情況優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，研究組與對照組患者2 hINS水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；ACEI/ARB亞組中，研究組患者ISI、HbA1c水平改善情況優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，研究組與對照組患者2 hBG、2 hINS水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 氯沙坦與氨氯地平、ACEI或ARB藥物在血糖、血壓及不良反應(yīng)發(fā)生率等方面比較的Meta分析結(jié)果Tab 2 Meta-analysis on comparison of blood glucose, blood pressure and incidences of adverse drug reaction among losartan and amlodipine, ACEI or ARB

2.3.5 SBP、DBP：11項研究[11,13-18,20,22-24]比較了SBP、DBP水平。Meta分析結(jié)果顯示，氨氯地平亞組中，研究組患者SBP、DBP水平降低情況優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；ACEI/ARB亞組中，研究組與對照組患者SBP、DBP水平的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3.6 不良反應(yīng)發(fā)生率：14項研究[10-21,23-24]比較了不良反應(yīng)發(fā)生率。Meta分析結(jié)果顯示，研究組與對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.52)，見表2。

2.4 發(fā)表偏倚

選取比較FBG水平的15研究繪制漏斗圖，用于評估發(fā)表偏倚，結(jié)果見圖6。由圖6可見，以MD為圖形的中心，顯示出圖形各樣本點較分散，提示可能存在發(fā)表偏倚。但Egger’s檢驗結(jié)果表明，各研究間無明顯的發(fā)表偏倚(PFBG=0.702)。

圖6 FBG水平的發(fā)表偏移漏斗圖Fig 6 Funnel plot of publishing bias of FBG levels

3 討論

介于正常人群和糖尿病患者之間的狀態(tài)稱為糖調(diào)節(jié)受損，其對發(fā)生糖尿病和心血管疾病具有預(yù)測價值，包括IFG和IGT，糖調(diào)節(jié)受損患者發(fā)生糖尿病的風(fēng)險約為普通人群的3倍[25-26]。同時，胰島素敏感性降低或高胰島素血癥在高血壓患者中更易發(fā)生，其影響著高血壓患者病情的變化和發(fā)展，故對于該類患者，在治療高血壓時也要綜合考慮胰島素抵抗對其病情的影響[27]。針對高血壓合并糖尿病的患者，《高血壓基層診療指南(2019年)》[28]推薦首選ACEI或ARB；如需聯(lián)合用藥，推薦以ACEI或ARB為基礎(chǔ)。本研究旨在提供循證依據(jù)，以選擇合適藥物來延緩高血壓合并糖調(diào)節(jié)受損患者演變?yōu)樘悄虿〉倪M展，并優(yōu)化該類患者的治療策略。

本研究共納入15項RCT，涉及1 522例患者，對于氯沙坦與其他類抗高血壓藥從血糖、血壓和安全性3個方面進行了比較，包括FBG、FINS、HOMA-IR、ISI、2 hBG、2 hINS、HbA1c、SBP、DBP和不良反應(yīng)發(fā)生率等10個指標(biāo)。Meta分析結(jié)果顯示，氯沙坦在降低FBG、FINS、2 hBG、HbA1c、SBP和DBP水平，改善HOMA-IR、ISI水平方面均優(yōu)于氨氯地平；氯沙坦在降低FBG、FINS、2 hBG、2 hINS、SBP和DBP水平，改善HOMA-IR水平方面與ACEI/ARB相當(dāng)；在不良反應(yīng)發(fā)生率方面，氯沙坦與其他抗高血壓藥相似。綜合對比各指標(biāo)可以發(fā)現(xiàn)，對于高血壓合并糖調(diào)節(jié)受損患者，氯沙坦的療效優(yōu)于氨氯地平，與ACEI/ARB療效相當(dāng)，其不良反應(yīng)發(fā)生率與氨氯地平、ACEI或ARB類藥物相近。

本研究存在的局限性：(1)納入的文獻質(zhì)量不足，僅3篇為高質(zhì)量研究，文獻質(zhì)量低，則產(chǎn)生偏倚和誤差的可能性較大；(2)由于納入研究的治療周期不等且均較短，多數(shù)研究未進行長期隨訪觀察，因此，氯沙坦治療高血壓合并糖調(diào)節(jié)受損的臨床獲益以及安全性需要更長周期的跟蹤隨訪；(3)各研究的研究對象也有差異，如年齡、體重指數(shù)和高血壓分級等，增加了偏倚風(fēng)險；(4)各研究間給藥劑量也存在一定差異；(5)與氯沙坦對比的CCB類藥物是以氨氯地平為代表，缺少與其他CCB類藥物的對比研究，還需要更多大規(guī)模的臨床研究驗證。

綜上所述，本研究對氯沙坦與其他類抗高血壓藥治療高血壓合并糖調(diào)節(jié)受損進行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)氯沙坦的療效優(yōu)于氨氯地平，而與ACEI或ARB類藥物療效相當(dāng)，為臨床針對該類疾病選擇用藥提供了理論依據(jù)。基于本研究的局限性，今后可考慮在臨床開展更多高質(zhì)量的RCT，進一步深入研究氯沙坦治療高血壓合并糖調(diào)節(jié)受損患者的療效和安全性。