朱露莎，季曉慧，孔敏，董鋮，常乙玲，林梅

（江蘇省泰州市人民醫(yī)院科研處，江蘇 泰州 225300）

試驗用藥品管理是藥物臨床試驗過程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是國家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)核查重點關(guān)注的內(nèi)容［1-2］。其規(guī)范化管理是保障臨床試驗順利進行的根本，也對保證整個臨床試驗質(zhì)量和保障受試者權(quán)益起著至關(guān)重要的作用。我院為2017 年新認(rèn)定的臨床試驗機構(gòu)，開展臨床試驗的經(jīng)驗不足，對臨床試驗過程的把控和質(zhì)量管理還存在欠缺。PDCA 循環(huán)法是一種實現(xiàn)質(zhì)量持續(xù)改進和不斷提高的科學(xué)質(zhì)量管理方法［3-5］。我院臨床試驗機構(gòu)采用此法對臨床試驗用藥品的管理展開專項整改活動，優(yōu)化管理流程，改進有潛在風(fēng)險的環(huán)節(jié)，旨在提高臨床試驗用藥品的管理質(zhì)量?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017 年1 月至2018 年9 月（整改前）、2019 年1 月至2020 年12 月（整改后）期間開展的涉及試驗用藥品管理的臨床試驗項目，剔除未覆蓋臨床試驗用藥品管理全過程的臨床試驗項目，對整改前和整改后符合要求的項目分別進行編號，按隨機數(shù)字表法抽取整改前和整改后的項目各10個，分別統(tǒng)計臨床試驗過程中藥品管理存在的問題。

1.2 方法

1.2.1 計劃（plan）階段

調(diào)研存在的問題：隨機抽取整改前的10 個臨床試驗項目，通過機構(gòu)質(zhì)控查檢表、質(zhì)控月報、監(jiān)查稽查反饋情況表及機構(gòu)中心藥房內(nèi)部自我檢查情況匯總存在的藥品管理問題，并按機構(gòu)藥物管理查檢表的7 類問題、33個要點進行歸類統(tǒng)計。詳見表1。

表1 2017年1月至2018年9月臨床試驗項目試驗用藥品管理存在的問題Tab.1 Existing problems in the management of IMP in the clinical trial projects from January 2017 to September 2018

確定改善重點：采用柏拉圖分析法［6］，整改前分析試驗用藥品管理存在的問題，并制訂整改措施。詳見圖1。根據(jù)柏拉圖80/20 原則，確定“分發(fā)、使用、回收過程管理與記錄”“儲存與養(yǎng)護”“驗收入庫”三類問題為需重點解決的問題。

問題原因分析：針對影響試驗用藥品管理質(zhì)量的三類問題，召開科會，采用頭腦風(fēng)暴法列出所有問題，繪制魚骨圖［7］，分析各種影響因素，從人員、制度、管理等方面查出要因。主要影響因素：1）研究人員因素，研究者《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）意識淡薄、精力不夠、培訓(xùn)不到位等；2）機構(gòu)因素，專業(yè)科室分散管理、藥品管理文件不完善、儲存條件欠缺等；3）受試者因素，受試者宣教不到位、依從性差。

確定改進目標(biāo)：選取“降低臨床試驗用藥品管理問題發(fā)生率”為質(zhì)量持續(xù)改進項目，設(shè)定目標(biāo)值。目標(biāo)值=現(xiàn)況值-改善值=現(xiàn)況值-（現(xiàn)狀值×改善重點×圈能力）=21.20%-（21.2%×82.86%×70%）=8.90%。

1.2.2 執(zhí)行（do）階段

建立工作考核和獎懲機制：部分研究人員GCP 意識較淡薄，且工作繁忙，投入精力有限，導(dǎo)致試驗用藥品管理過程與記錄問題頻出。為不斷強化研究者的GCP 意識，鼓勵研究者積極、認(rèn)真參與臨床試驗，我院制訂了《質(zhì)量控制管理辦法》，建立了工作考核和獎懲制度，設(shè)定相應(yīng)獎項。同時，也制訂了相應(yīng)處罰措施，如果研究者未遵從方案規(guī)定管理試驗用藥品、篡改數(shù)據(jù)等，會被暫停臨床試驗工作并全院通報。

發(fā)揮臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）的作用：隨著臨床試驗要求的不斷提高，基于研究者醫(yī)療工作繁忙的現(xiàn)狀，CRC 可在主要研究者授權(quán)下協(xié)助專業(yè)科室藥品管理員管理藥品，如協(xié)助專業(yè)科室及時整理藥品管理相關(guān)文件資料，協(xié)助進行受試者用藥依從性管理［8］，微信或電話提醒受試者按試驗方案用藥和記錄、及時返還剩余試驗用藥品及空包裝。盡量減少使用記錄不規(guī)范、漏記、空包裝丟失等問題，但CRC不能替代藥品管理員。

組織多形式、多層次藥品管理培訓(xùn)：為了有效減少試驗用藥品管理關(guān)鍵問題的發(fā)生，除組織研究人員進行GCP 及相關(guān)法律知識的培訓(xùn)外，更要注重培訓(xùn)的針對性、延續(xù)性和擴展性。每個項目在召開啟動會時，除了培訓(xùn)試驗方案外，機構(gòu)藥品管理員會針對各個項目進行藥品管理培訓(xùn)，培訓(xùn)內(nèi)容包括發(fā)藥流程、試驗用藥品使用表格規(guī)范填寫的注意事項、試驗用藥品的性質(zhì)、藥品不良反應(yīng)等。在臨床試驗過程中，從簡單地灌輸一些臨床試驗法規(guī)轉(zhuǎn)變?yōu)槿绾卧趯嶋H工作中實施這些法規(guī)。另外還舉辦研究者沙龍，集思廣益，共商對策，不斷提高研究者的GCP意識和責(zé)任心。

加強受試者用藥依從性宣教：臨床試驗過程中，研究人員往往忽視對受試者的用藥宣教，造成受試者用藥依從性較差，導(dǎo)致過程記錄問題頻出。故研究者需與受試者建立良好的醫(yī)患關(guān)系，加強用藥依從性宣教，指導(dǎo)受試者正確填寫服藥日記卡，耐心解答受試者的疑問，并在用藥階段持續(xù)督導(dǎo)、提醒受試者，提高受試者對臨床試驗的認(rèn)識，增加對研究團隊的信任。針對年齡較大的受試者，加強其家屬的培訓(xùn)教育，協(xié)助督促受試者服藥和記錄［9］。

健全試驗用藥品統(tǒng)一管理流程：機構(gòu)下設(shè)獨立的臨床試驗中心藥房，由專職藥師對試驗用藥品進行全流程統(tǒng)一管理，包括試驗用藥品的接收與儲存、分發(fā)與交代受試者使用注意事項和用法用量，回收剩余試驗用藥品及空包裝，試驗用藥品文件資料的管理等。對有時限性用藥規(guī)定的試驗用藥品建立分發(fā)綠色通道——衛(wèi)星藥房，由中心藥房監(jiān)管、衛(wèi)星藥房實施。

完善試驗用藥品管理文件：為確保試驗用藥品管理過程合理、規(guī)范，借鑒其他臨床試驗機構(gòu)的先進經(jīng)驗，結(jié)合本院實際情況，以有可操作性和實用性為原則，重新修訂藥品管理標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），按法規(guī)要求搭建SOP 核心框架，增加藥品管理流程圖，將復(fù)雜過程直觀化，以提高管理效能。同時，根據(jù)項目實際開展情況，增加藥品轉(zhuǎn)運、效期管理、試驗用麻醉和精神藥品管理等SOP，完善試驗用藥品從接收到退還的管控流程。

建立以試驗用藥品為核心的過程質(zhì)控體系［10］：1）優(yōu)化臨床試驗質(zhì)量管理SOP。標(biāo)準(zhǔn)化是質(zhì)量管理的基石，我院機構(gòu)辦根據(jù)GCP 及數(shù)據(jù)核查要點［11］，優(yōu)化臨床試驗質(zhì)量管理SOP，細(xì)化試驗用藥品管理質(zhì)控要點。2）過程質(zhì)控和有因質(zhì)控相結(jié)合。機構(gòu)辦質(zhì)控小組對所有試驗項目從立項準(zhǔn)備階段到結(jié)題全程進行質(zhì)控，由原來抽查20%增加到抽查100%，并針對重點問題相應(yīng)增加質(zhì)控頻次，進行有因質(zhì)控。檢查后及時將問題反饋給相關(guān)研究人員，并對整改情況進行跟蹤。同時，機構(gòu)辦針對反復(fù)多次出現(xiàn)的問題組織項目組專項培訓(xùn)。機構(gòu)辦每月還會以質(zhì)控月報的形式向全院通報質(zhì)控情況。3）增加中心藥房內(nèi)部質(zhì)控。藥品管理員是藥品質(zhì)量的第一責(zé)任人，立項完成后，藥品管理員做好項目藥品資料建檔工作，同時將質(zhì)量管理理念融入中心藥房管理，建立藥房管理內(nèi)部質(zhì)控表，內(nèi)容覆蓋藥品管理重點問題環(huán)節(jié)，并在每月月末盤點時對當(dāng)月的藥品管理問題進行歸納，防止類似問題再次發(fā)生。

林業(yè)局窗口打造快速高效服務(wù)通道。對申請人提出的申請事項，只要申報材料齊全，可以當(dāng)場辦結(jié)的，立即辦結(jié)；當(dāng)場不能辦結(jié)的，說明原因，并把需補齊的材料一次性告知對方。同時，注重加強對行政許可事項的審核和審批工作的督辦，最大程度的提高審批效率，真正把林業(yè)窗口建設(shè)成為服務(wù)經(jīng)濟、方便群眾的“民心窗口”，轉(zhuǎn)變政府職能、提供工作效能的“示范窗口”，周到熱情、便民利民的“形象窗口”。

完善試驗用藥品儲存條件：1）完善試驗藥房電路。向醫(yī)院申請安裝不間斷電源，以確保冰箱、溫控系統(tǒng)正常運行［12］。2）更新冷鏈溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)。既往使用的溫度監(jiān)控系統(tǒng)和普通溫度記錄儀只顯示實時溫度和最高（低）溫度，無法顯示溫度偏離的持續(xù)時間，且無報警功能，若發(fā)生超溫，藥品管理員無法第一時間獲知。為此，啟用新的冷鏈溫濕度監(jiān)控系統(tǒng)，綁定藥品管理員手機號，設(shè)置逐級報警，若發(fā)生超溫，軟件會通過微信公眾號自動發(fā)送報警信息至相關(guān)人員手機。并提前設(shè)置報警參數(shù)，如2～8 ℃保存藥品的參數(shù)設(shè)置為2.5～7.5 ℃。當(dāng)發(fā)生報警時，藥品管理員可及時查看原因并排除風(fēng)險。3）建立儀器設(shè)備維護保養(yǎng)記錄。定期檢測并校準(zhǔn)試驗用藥品儲存冰箱和溫度記錄儀并做好記錄。4）增加備用冰箱和陰涼柜。當(dāng)儲存冰箱發(fā)生故障時，可將試驗用藥品及時轉(zhuǎn)運至正常運行的備用冰箱。同時，針對溫度儲存要求區(qū)間小的項目，還增加了恒溫箱，以滿足試驗用藥品的儲存要求。

1.2.3 檢查（check）階段

中心藥房內(nèi)部自查：要求試驗用藥品管理針對每個項目制訂藥品管理內(nèi)部自查質(zhì)控計劃，按內(nèi)部質(zhì)控檢查表逐條檢查，并分析存在的問題。

機構(gòu)辦質(zhì)控小組檢查：機構(gòu)辦質(zhì)量管理員對項目進行質(zhì)控時，需關(guān)注試驗用藥品管理的所有環(huán)節(jié)［13］，圍繞管理環(huán)節(jié)的各個要點進行檢查。機構(gòu)辦對檢查后發(fā)現(xiàn)的問題出具檢查意見，并及時與相關(guān)人員溝通，督促其盡快整改，藥品管理員、研究者在接到檢查意見后，應(yīng)舉一反三，針對存在的類似問題組織相關(guān)人員進行整改。質(zhì)量管理員應(yīng)到現(xiàn)場再次檢查確認(rèn)，直至問題徹底解決。機構(gòu)質(zhì)控小組每月對檢查情況和重點問題進行總結(jié)，并提出整改要求，以質(zhì)控月報的形式發(fā)送給各專業(yè)科室及醫(yī)院GCP管理群。

第三方稽查：積極開展第三方外部評價，將內(nèi)部質(zhì)控檢查和外部監(jiān)查稽查相結(jié)合，嚴(yán)抓實施，評估整治成效。

1.2.4 處理（act）階段

1.3 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計整改前、整改后試驗用藥品問題發(fā)生例數(shù)，并計算試驗用藥品問題發(fā)生率，評估整改效果。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，計數(shù)資料用率（%）表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 實施效果

2.1 整改前后試驗用藥品管理問題比較

臨床試驗項目試驗用藥品管理問題數(shù)整改前為70個，整改后為25個，總體藥品問題發(fā)生率顯著低于整改前（21.21%比7.58%，χ2=24.90，P<0.001）；目標(biāo)值為8.90%，按公式［目標(biāo)達(dá)成率=（整改后-整改前）/（目標(biāo)值-整改前）× 100%］計算得目標(biāo)達(dá)成率為110.72%。整改后，分發(fā)、使用、回收過程管理與記錄，儲存與養(yǎng)護環(huán)節(jié)的問題發(fā)生率均較整改前顯著降低（P<0.05）。詳見表2。

表2 整改前后問題發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.2 Comparison of the incidence of problem before and after the rectification［case（%）］

2.2 無形成果

通過PDCA 循環(huán)法管理，全體成員的工作責(zé)任感均增強，團結(jié)協(xié)作、有效溝通、積極配合，取得的無形成果均為正向。詳見表3。

表3 PDCA循環(huán)法取得的無形成果（分）Tab.3 Intangible achievements by PDCA cycle method（point）

3 討論

根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法（2019 修訂）》規(guī)定，藥物臨床試驗機構(gòu)由資質(zhì)認(rèn)證改為備案管理。臨床試驗?zāi)芰?、研究水平高的機構(gòu)將脫穎而出，機構(gòu)之間將出現(xiàn)明顯分化，申辦者、合同研究組織及臨床試驗現(xiàn)場管理組織也會尋求優(yōu)質(zhì)的合作者。在藥品監(jiān)督管理部門日常監(jiān)管、處罰措施詳盡有力和寬進嚴(yán)出的新形勢下，提高藥物臨床試驗的質(zhì)量是每個機構(gòu)面臨的核心問題，而試驗用藥品管理作為臨床試驗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，對提高臨床試驗質(zhì)量至關(guān)重要。

PDCA 循環(huán)法是全面質(zhì)量管理遵循的科學(xué)方法，有助于提升試驗用藥品的管理質(zhì)量，可持續(xù)性提高臨床試驗質(zhì)量。我院機構(gòu)辦結(jié)合現(xiàn)狀，制訂計劃書，對試驗用藥品管理各環(huán)節(jié)進行質(zhì)控、追蹤。依據(jù)柏拉圖分析法80/ 20 原則找出干預(yù)措施的切入點，針對主要問題環(huán)節(jié)采取系列整改措施。一方面，從建立工作考核和獎懲機制、提高研究人員積極性入手，對研究人員進行多形式、多層次的藥品管理培訓(xùn)，不斷提高研究者的GCP 意識；另一方面，完善試驗用藥品的管理文件和硬件設(shè)施［14-15］，建立以試驗用藥品為核心的過程質(zhì)控。經(jīng)過PDCA 循環(huán)法，我院試驗用藥品的管理更加嚴(yán)格、更加規(guī)范，并初見成效。整改后，試驗用藥品管理總問題發(fā)生率顯著降低（P<0.001），其中分發(fā)、使用、回收過程管理與記錄，儲存與養(yǎng)護2 個環(huán)節(jié)較整改前也有顯著改善（P<0.05），有效地解決了試驗用藥品管理過程中潛在的風(fēng)險問題。同時，所有機構(gòu)辦成員工作責(zé)任感均增強，推進了相關(guān)制度及流程的落實，試驗用藥品管理質(zhì)量得到提升，但問題發(fā)生率目標(biāo)達(dá)成偏高。

此次整改中，過程與記錄管理仍存在不足，可能是由于整改時間段有限。日后，將繼續(xù)鞏固應(yīng)對措施，進一步運用各種手段降低試驗用藥品管理問題發(fā)生率，將臨床試驗用藥品管理納入醫(yī)院現(xiàn)行系統(tǒng)，實現(xiàn)流程化、關(guān)鍵節(jié)點控制，盡早發(fā)現(xiàn)問題，及時解決，并能實時跟蹤監(jiān)控項目，保留痕跡，便于溯源。探索建立風(fēng)險評估體系，將試驗用藥品管理質(zhì)量控制由事后審查向事前預(yù)防管控轉(zhuǎn)移。由于我院是新認(rèn)定的臨床試驗機構(gòu)，統(tǒng)計樣本量和時間段有限，不能進一步深入分析，今后需持續(xù)改進。

藥物臨床試驗是一項法規(guī)性、標(biāo)準(zhǔn)化較強的研究性工作，只有構(gòu)建科學(xué)、規(guī)范的試驗用藥品管理流程，才能保障受試者的用藥安全，保證臨床試驗的質(zhì)量，順應(yīng)當(dāng)前臨床試驗的新形勢。