逯仁波

（哈爾濱市第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，黑龍江哈爾濱 150000）

晚期表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者多存在轉(zhuǎn)移病灶或因身體原因無(wú)法實(shí)施手術(shù)，僅能通過(guò)放化療治療[1]。GP 化療方案可通過(guò)吉西他濱與順鉑有效殺滅癌細(xì)胞，延長(zhǎng)晚期NSCLC 患者的生存時(shí)間[2]。但GP 化療方案的精準(zhǔn)性較差，在殺死癌細(xì)胞的同時(shí)，也會(huì)抑制骨髓功能，對(duì)病情造成一定不良影響[3]。隨著臨床對(duì)肺癌發(fā)生分子機(jī)制的深入研究，多種治療靶點(diǎn)被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，針對(duì)不同靶點(diǎn)的治療藥物也被研發(fā)出來(lái)。吉非替尼是治療EGFR 突變NSCLC 的靶向藥物之一，是一種小分子EGFR 抑制劑，其通過(guò)內(nèi)源性配體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，阻斷EGFR 信號(hào)通路，可有效抑制腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，并可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[4]。將其與傳統(tǒng)GP 化療方案聯(lián)用，或可進(jìn)一步提高療效，改善患者血清腫瘤標(biāo)志物水平?；诖?，本研究選取2019 年1 月—2020 年9 月我院收治的84 例晚期EGFR 突變NSCLC 患者，探討吉非替尼聯(lián)合GP 化療方案的應(yīng)用效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院收治的84 例晚期EGFR 突變NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)細(xì)胞學(xué)、影像學(xué)檢查，結(jié)合經(jīng)皮肺穿刺活檢確診為NSCLC；基因檢測(cè)確診為EGFR 突變；入組前1 個(gè)月未接受其他抗腫瘤治療；預(yù)期壽命＞3 個(gè)月；患者及家屬了解治療風(fēng)險(xiǎn)，并簽署本次研究知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有放化療、靶向藥物治療史者；并發(fā)全身炎癥性疾病、慢性感染者；存在自身免疫性疾病者。該研究已通過(guò)該院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。將使用GP 化療方案的42 例患者納入對(duì)照組，將使用吉非替尼聯(lián)合GP 化療方案的42 例患者納入觀察組。對(duì)照組中男29 例，女13 例；年齡38～80 歲，平均年齡（64.70±4.26）歲；TNM 分期：Ⅲb 期21 例，Ⅳ期21 例。觀察組中男27 例，女15 例；年齡42～83 歲，平均年齡（65.27±4.05）歲；TNM 分期：Ⅲb 期18 例，Ⅳ期24 例。兩組的各項(xiàng)一般資料比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

對(duì)照組采用GP 化療方案治療：給予患者注射用鹽酸吉西他濱（仁合熙德隆藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213148，規(guī)格1.0 g）1 000～1 250 mg/m2，30 min 內(nèi)靜脈滴注完畢，于第1 天和第8 天給藥；給予患者順鉑注射液 （南京制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030675，規(guī)格20 mL∶20 mg）25 mg/m2，靜脈滴注，于第1～3 天給藥，21 d 為1 個(gè)療程。

觀察組采用吉非替尼聯(lián)合GP 化療方案治療：給予患者吉非替尼片 （Kagamiishi Plant，Nipro Pharma Corporation，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180014，規(guī)格：0.25 g）早餐后口服，0.25 g/次，1 次/d，21 d 為1 個(gè)療程，GP 化療方案同對(duì)照組。

每個(gè)療程結(jié)束后行胸部CT 檢查，并復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能等，如發(fā)生骨髓抑制應(yīng)給予相應(yīng)治療，待血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后進(jìn)入下一個(gè)化療療程；若患者病情持續(xù)進(jìn)展、出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，則需立即停止化療，予以利尿、水化等治療。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效：于治療5 個(gè)療程后，檢查患者的腫瘤情況，按照實(shí)體腫瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評(píng)估：腫瘤靶病灶完全消失且持續(xù)4 周以上為完全緩解（CR）；靶病灶的最大（橫徑×垂直徑）縮?。?0%且持續(xù)4 周以上為部分緩解（PR）；病灶未縮小也未明顯增大為疾病穩(wěn)定（SD）；病灶最長(zhǎng)直徑增加20%以上或出現(xiàn)新病灶為疾病進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。（2）血清腫瘤標(biāo)志物：于治療前、治療5 個(gè)療程后，分別采集患者空腹靜脈血4 mL，置于抗凝管中，送至實(shí)驗(yàn)室測(cè)定血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）（正常參考值0～15.2 ng/mL）、細(xì)胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）（正常參考值0～3.3 ng/mL）水平。（3）無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：從首次化療第1 天開始到腫瘤發(fā)生進(jìn)展的間隔時(shí)間。（4）不良反應(yīng)：包括惡心嘔吐、白血胞缺乏、血小板缺乏、肝功能異常等。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料（臨床療效、不良反應(yīng)等）用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料 （NSE 水平、CYFRA21-1 水平、PFS等）用（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組的客觀緩解率、疾病控制率均高于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[n（%）]

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較

治療前，兩組的各項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）；治療后，兩組的NSE、CYFRA21-1 水平均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)比[（±s），ng/mL]

表2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)比[（±s），ng/mL]

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

2.3 兩組無(wú)進(jìn)展生存期比較

對(duì)照組的PFS 為7.5～8.9 個(gè)月，平均PFS 為（7.97±1.22）個(gè)月；觀察組的PFS 為10.2～11.7 個(gè)月，平均PFS 為（10.95±1.34）個(gè)月。觀察組PFS 長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=10.657，P=0.000）。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

兩組的惡心嘔吐、肝功能異常發(fā)生率比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組的白細(xì)胞缺乏、血小板缺乏發(fā)生率均低于對(duì)照組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比[n（%）]

3 討論

早期NSCLC 主要采用手術(shù)治療，但該病起病隱匿，多數(shù)患者確診時(shí)已進(jìn)入中晚期，腫瘤細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，錯(cuò)失手術(shù)根治機(jī)會(huì)，臨床治療以全身化療為主[5]。

GP 是NSCLC 的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，其中吉西他濱主要作用于組織細(xì)胞S 期，對(duì)晚期NSCLC 的有效率≥20%[6]。順鉑則主要利用其DNA 結(jié)合的特性，抑制癌細(xì)胞的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而影響RNA 及蛋白質(zhì)的合成，致使癌細(xì)胞死亡[7]。吉西他濱聯(lián)合順鉑具有協(xié)同作用，可提高臨床療效，但存在較大的毒副反應(yīng)，對(duì)機(jī)體細(xì)胞具有殺傷性，會(huì)進(jìn)一步降低晚期NSCLC 患者的免疫力。吉非替尼是一種選擇性EGFR 抑制劑，能夠通過(guò)阻斷配體與受體的結(jié)合，抑制酪氨酸激酶的活化，阻斷EGFR 信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)靶向治療，加快腫瘤細(xì)胞凋亡[8]。吉非替尼作為第一代靶向藥物，能夠精準(zhǔn)地作用于靶標(biāo)，調(diào)控腫瘤相關(guān)基因，對(duì)EGFR 突變NSCLC可表現(xiàn)出非常顯著的抗腫瘤效果。EGFR 突變NSCLC患者口服吉非替尼片后吸收較慢，半衰期在41 h 左右，每天服藥1 次，可在7～10 d 后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，與傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物相比，其耐受性較好，患者痛苦小，且給藥方便，更易于患者接受。血清NSE 是NSCLC 臨床診斷、病情評(píng)估較為敏感的標(biāo)志物；血清CYFRA21-1是主要用于檢測(cè)肺癌的腫瘤標(biāo)記物。NSE、CYFRA21-1 表達(dá)水平可反映患者病情，亦可作為NSCLC 化療療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組客觀緩解率、疾病控制率均高于對(duì)照組，無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于對(duì)照組，治療后NSE、CYFRA21-1 水平均低于對(duì)照組，白細(xì)胞缺乏、血小板缺乏發(fā)生率低于對(duì)照組（P＜0.05），提示吉非替尼聯(lián)合GP 化療方案能夠提高EGFR突變NSCLC 的治療效果，降低腫瘤標(biāo)志物水平，安全可靠。

綜上所述，吉非替尼與GP 化療方案聯(lián)合應(yīng)用，可互相補(bǔ)充，協(xié)同增強(qiáng)抗癌效果，抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及增值，減少化療所致血液毒性反應(yīng)，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期，具有一定的臨床參考價(jià)值。