王 婷 王永悅 王鴻林 高 原 呂 鋼

重慶市中醫(yī)院，重慶 400021

肉芽腫性乳腺炎(granulomatous mastitis，GLM)是一種病因病機尚未明確的以終末導管小葉單位為中心的慢性化膿性肉芽腫性病變[1]。本病臨床反應無征兆，乳腺彩超、鉬靶及核磁檢查缺乏特異性，確診依賴組織病理學。在世界范圍內GLM 的發(fā)病呈散發(fā)狀，國外報道的病例較多出自中東地中海國家(土耳其)及美國、英國和法國等歐美國家[2]。國內既往報道發(fā)病率低，近幾年臨床發(fā)現(xiàn)及報道的病例逐年增多。因本病的病因病機不明，故治療方法多樣。西醫(yī)通常認為手術、抗生素和類固醇激素的應用是治療本病的關鍵。目前國內有部分專家應用單純保守治療的方法，如中醫(yī)藥內服外治等，或許會在外形、治療毒副作用以及保留乳房哺乳功能等方面有一定的優(yōu)勢[3]，但缺乏對于中醫(yī)藥治療GLM療效的系統(tǒng)評價，筆者對中醫(yī)藥治療GLM的相關臨床研究進行系統(tǒng)評價，總結分析如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 計算機檢索CNKI、VIP、CBM及PubMed建庫至今發(fā)表的關于中醫(yī)藥治療GLM的期刊文獻，文獻類型限于臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，語言限制中、英文。中文檢索詞為“肉芽腫性乳腺炎/肉芽腫性小葉性乳腺炎”和“中醫(yī)藥”。英文檢索詞traditional chinese medicine AND granulomatous mastitis/Idiopathicgranulomatousmastitis。

納入標準：①為國內外公開發(fā)表的RCT；②明確診斷為GLM，無論是否采用盲法；③治療組采用中醫(yī)藥治療，以中成藥以及中醫(yī)藥內服外治，包括中藥湯劑、丸劑、片劑、敷貼、針灸、推拿、拔罐、刮捻、掛線、引流等；對照組采用西醫(yī)治療；④研究結果需具有明確療效判斷標準。

排除標準：①資料不全、重復發(fā)表或無法獲取原文獻的文獻；②非隨機對照的臨床試驗；③樣本量<40或文獻數(shù)據(jù)不詳細；④不符合循證規(guī)律的文獻。

1.2 文獻質量評價 采用Cochrane評價手冊關于隨機對照試驗(RCT)質量評價標準對納入的文獻進行隨機方法、盲法等評估，每方面設定為“不確定”“低風險”“高風險”3 個偏倚風險。兩名評價人員按照標準進行獨立的評價，如果出現(xiàn)分歧，討論后仍不能一致，由第三方研究人員商討決定。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3 軟件進行Meta分析，并資料以優(yōu)勢比(OR)表示，并計算95%CI，異質性檢驗采用I2進行評估，當各研究無統(tǒng)計學異質性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應模型分析，否則采用隨機效應模型進行結果分析。偏倚情況采用漏斗圖檢驗分析。

2 結果

2.1 納入研究基本特征及質量評價 按照上述納入與排除標準，共納入12篇臨床隨機對照實驗研究[4-15]，其中對照組病例421例，治療組病例443例，共864例，均為中文文獻，均提到治療組和對照組在年齡、病程和病情等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入文獻基本信息見表1。12項納入研究均提及隨機分組，其中5項研究描述了正確的隨訪分組方法，包括隨機數(shù)字表法[5,8-10,13]，電腦隨機[15]以及抽簽法隨機[14]，1項研究[11]根據(jù)病情分配。對于隨機分配隱藏及盲法均未報告，無法進行評價。所有研究均未見病例脫失，資料數(shù)據(jù)完整。偏倚風險評估如圖1所示。

表1 納入文獻基本特征

圖1 Cochrane 風險偏倚評估表

2.2 Meta分析結果

2.2.1 療效 11項研究[4-11,13-15]報道了臨床有效率，各研究間無顯著異質性(P=0.23，I2=24%)，采用固定效應模型分析。結果顯示中醫(yī)藥治療GLM有效率高于西醫(yī)治療[OR=3.11，95%CI(1.92，5.03)，Z=4.63，P<0.00001]。如圖2所示。

圖2 兩組治療有效率的Meta分析

2.2.2 乳房外形 3項研究[5，11,13]描述了乳房外形，各研究間無異質(P=0.87，I2=0%)，采用固定效應模型分析。結果顯示，中醫(yī)藥治療GLM后乳房外形優(yōu)良率高于西醫(yī)治療，差異有統(tǒng)計學差異[OR=14.50，95%CI(4.31，48.86)，Z=4.32，P<0.0001]。見圖3。

圖3 兩組乳房形態(tài)優(yōu)良率Meta分析森林圖

2.2.3 毒副反應 2項研究[10，14]描述了乳房外形，各研究間存在異質(P=0.15，I2=52%)，采用隨機效應模型分析。結果表明，中醫(yī)藥治療GLM的毒副反應發(fā)生率與西醫(yī)治療無統(tǒng)計學差異[OR=0.57，95%CI(0.03，9.41)，Z=0.39，P=0.69]。如圖4所示。

圖4 兩組毒副反應發(fā)生率的Meta分析

2.2.4 復發(fā)情況 6項研究[5,7,11-13,15]報道了復發(fā)情況，各研究間存在異質(P=0.01，I2=67%)，采用隨機效應模型分析。結果表明，中醫(yī)藥治療GLM后的復發(fā)率與西醫(yī)治療無統(tǒng)計學差異[OR=0.93，95%CI(0.31，2.83)，Z=0.13，P=0.90]。如圖5所示。

圖5 兩組治療后復發(fā)率的Meta分析

2.3 發(fā)表性偏倚分析 對11篇文獻進行有效率分析后，利用RevMan 5.3軟件繪制漏斗圖了解納入文獻的發(fā)表偏倚情況。結果顯示各點基本對稱分布，提示不存在發(fā)表偏倚，如圖6所示。

圖6 有效率的漏斗圖

3 討論

GLM是一種難治的乳腺良性疾病，因其病程長、遷延不愈、反復發(fā)作、嚴重影響乳腺美容而給患者帶來身心痛苦[16]。在中醫(yī)古籍中并沒有對該病的明確記載，根據(jù)癥狀及臨床表現(xiàn)，該病可歸屬于中醫(yī)乳癰、乳癖、乳疽等范疇。《黃帝內經(jīng)》指出“乳房屬胃”。《素問·經(jīng)脈別論》認為“女子乳頭屬肝”。明代周文彩《外科集驗方·乳癰論》載“夫乳癰者內攻毒氣外感風邪灌于血脈之間，發(fā)在乳房之內，漸成腫硬，血凝氣滯或乳汁宿留，久而不散結成癰疽。清代沈金鰲《雜病源流犀燭》提出：“乳房屬胃，乳頭屬肝……此固女子?；贾?，而男子則稍有異者?！薄夺t(yī)宗金鑒·外科心法要訣》有關乳癰記載，多因胃火所致。本病發(fā)生與飲食不節(jié)、情志不暢、乳汁淤積、外感六淫邪毒、沖任失調等相關[17]?，F(xiàn)代醫(yī)家對本病病因病機的觀點也不盡相同。林毅教授認為本病病因多為乳汁淤積乳絡所致，應重視中醫(yī)內治法與外治法的結合，創(chuàng)新提出“燮理陰陽，立法衡通”作為總體治則[18]。何海嬌等[19]認為部分GLM是一類“乳房風濕病”，屬臟腑風濕范疇。梁歡等[20]認為該病是以痰邪致病為主要病邪所引起的結塊性疾病，與中醫(yī)“痰濕夾雜”侵及肌膚相關。范洪橋等[21]遵《內經(jīng)》“陽化氣，陰成形”之旨，謹守病機，審因論治，把“益火之源以消陰翳”作為治療本病的理論依據(jù)。

現(xiàn)代醫(yī)學普遍認為GLM是一種自身免疫性疾病，具體病因尚不明確。根據(jù)中醫(yī)學對GLM認識，在其治療上也出現(xiàn)了多種治療方法。本次研究Meta分析結果顯示，在GLM治療中，對照組采用不同的純西醫(yī)治療，研究組采用不同的中醫(yī)藥治療，總體治療結果顯示出中醫(yī)藥治療效果優(yōu)于西醫(yī)治療，同時乳房優(yōu)良率也是前者優(yōu)于后者，而在毒副反應、復發(fā)方面無明顯差異。但是，此研究結果存在一定的局限性，部分原始研究未闡明隨機方法細節(jié)，未提及分配隱藏和盲法，可能導致主觀因素對研究的影響；納入的研究具體的中醫(yī)藥治療方法不盡相同，具體的中藥、劑量、療程亦各不相同，臨床異質性大。因此，由于納入研究方法學上的限制，上述結論尚需更多高質量研究予以驗證。

從目前的文獻資料中，也顯示了中醫(yī)藥治療GLM的研究方法尚待改進。一是入選標準：GLM不同分期、不同證型與療效相關，中醫(yī)藥辨證分型治療是中醫(yī)治療的特色，需注重“某方(或某復方/某藥物/某方法)”治療GLM“某證型”或“某分期”的科研設計，以提高中醫(yī)藥干預措施的一致性。二是方法學：盲法設計可根據(jù)劑型進行雙模擬，以便正確實施盲法和分配隱藏。三是療效評價：中醫(yī)藥治療GLM療程長是其缺點，而治療時間長短、隨訪時間窗與近期療效和遠期復發(fā)相關，要分別觀察不同時間節(jié)點的療效；除GLM療效治愈、好轉、無效的等級評價外，可以加入癥狀體征積分表、乳房滿意度、炎癥因子等多個觀察項目，客觀分析中醫(yī)藥對GLM改善局部癥狀、提高生活質量、保持外形等的療效。四是臨床應用：鑒于GLM病因病機不明，治療主要是以個人臨床經(jīng)驗為主，未來研究應更加側重病因病機、中醫(yī)診斷標準以及中藥藥理機制研究，篩選出確實有效的方藥和治療方法，發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，在臨床上推廣應用。