李小英 陳遠(yuǎn)梅 莫顯文 劉愛(ài)芬 古寶菊 李炎梅

慢性蕁麻疹（CU）是臨床常見(jiàn)的一種過(guò)敏性皮膚疾病，患者主要表現(xiàn)為多個(gè)部位發(fā)生不同程度的風(fēng)團(tuán)或斑塊，且伴有麻刺感、瘙癢難耐。有報(bào)道顯示[1]，CU的臨床發(fā)病率為0.1%～3%，具有反復(fù)發(fā)作、病程時(shí)間長(zhǎng)的特點(diǎn)，給患者日常生活、學(xué)習(xí)、睡眠帶來(lái)嚴(yán)重影響。目前，關(guān)于CU的具體發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但已有諸多研究指出CU的發(fā)生發(fā)展與T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫密切相關(guān)[2，3]。有研究指出[4]，CU患者體內(nèi)往往存在Th1/Th2失衡，導(dǎo)致皮損處IL-4、IL-5等炎癥因子濃度明顯高于健康人群。臨床認(rèn)為，維生素A、維生素E可通過(guò)相關(guān)細(xì)胞因子調(diào)節(jié)機(jī)體T細(xì)胞、B細(xì)胞的活化和增殖，參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)。此外，已有研究證實(shí)維生素A、維生素E濃度與Th1/Th2平衡以及自身免疫性抗體IgE水平有關(guān)[5，6]?；诖?，本研究通過(guò)探討維生素A、維生素E水平與慢性蕁麻疹的相關(guān)性，分析維生素A、維生素E在慢性蕁麻疹發(fā)生發(fā)展中的作用，為CU的防治提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料 選取2020年6月～2021年5月在我院治療的50例CU患者為CU組，其中男28例，女22例；年齡22～67歲，平均（39.15±7.36）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①皮膚黏膜反復(fù)出現(xiàn)風(fēng)團(tuán)，且伴有瘙癢，每次發(fā)作時(shí)間＜24h；②病程時(shí)間＞6周；③臨床資料齊全；④對(duì)檢測(cè)項(xiàng)目、治療方式知情同意；⑤依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在濕疹、接觸性皮炎等其他過(guò)敏性疾病者；②存在其他自身免疫性疾病者；③心、肝、腎、肺等重要臟器患有嚴(yán)重疾病者；④患有惡性腫瘤者；⑤近期患有局部或全身感染者；⑥患有誘導(dǎo)性蕁麻疹者；⑦30d內(nèi)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素或免疫制劑者；⑧患有蕁麻疹相關(guān)綜合征、蕁麻疹性血管炎者；⑨正在參與其他臨床試驗(yàn)者。同期選取在我院體檢的50名健康志愿者為健康對(duì)照組，其中男26名，女24名；年齡24～65歲，平均（38.54±7.01）歲。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 采集兩組研究對(duì)象清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血15ml（3份，每份5ml），在溫室下放置30min，以2 500r/min的條件離心10min，分離血清后分裝在1.5ml EP管中，置于-80℃低溫冰箱中保存待測(cè)。采用高效液相色譜法（HPLC）檢測(cè)血清中維生素A、維生素E含量；采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞，并計(jì)算Th1/Th2；采用速率散射比濁法檢測(cè)血清IgE水平。檢測(cè)步驟均嚴(yán)格按照相關(guān)說(shuō)明書(shū)及實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2.2 干預(yù)方法 將CU組按照隨機(jī)抽簽的方式分為兩個(gè)亞組，即干預(yù)組（n=25）和非干預(yù)組（n=25），兩組均給予地氯雷他定（生產(chǎn)廠家：海南普利制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020088，規(guī)格5mg×24片）口服治療，5mg/次，1次/d，10d為1個(gè)療程，治療3個(gè)療程。在此基礎(chǔ)上，非干預(yù)組給予安慰劑治療，干預(yù)組給予補(bǔ)充維生素A、維生素E治療：口服維生素A軟膠囊（生產(chǎn)廠家：吉林恒星科技制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022914，規(guī)格5 000U×60粒），5 000U/次，1次/d；口服維生素E軟膠囊（生產(chǎn)廠家：廣東三才石岐制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021338，規(guī)格50mg×60粒），0.1g/次，2次/d，連續(xù)服用1個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較CU組和健康對(duì)照組血清維生素A、維生素E、IgE、Th1/Th2水平，并分析維生素A、維生素E與IgE、Th1/Th2的相關(guān)性。②比較干預(yù)組和非干預(yù)組治療前后蕁麻疹癥狀和體征評(píng)分，主要從瘙癢程度、風(fēng)團(tuán)大小、風(fēng)團(tuán)數(shù)量三個(gè)維度進(jìn)行評(píng)估[7]。瘙癢程度：無(wú)瘙癢為0分，輕度瘙癢為1分，中度瘙癢可忍耐為2分，瘙癢難耐為3分；風(fēng)團(tuán)大小：無(wú)風(fēng)團(tuán)為0分，風(fēng)團(tuán)直徑＜5mm為1分，風(fēng)團(tuán)直徑5～20mm為2分，風(fēng)團(tuán)直徑＞20mm為3分；風(fēng)團(tuán)數(shù)量：無(wú)風(fēng)團(tuán)為0分，風(fēng)團(tuán)數(shù)量1～6個(gè)為1分，風(fēng)團(tuán)數(shù)量7～12個(gè)為2分，風(fēng)團(tuán)數(shù)量＞12個(gè)為3分。三個(gè)維度評(píng)估得分相加即為蕁麻疹癥狀和體征評(píng)估總分，得分越高表示患者癥狀越嚴(yán)重。③記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，如嗜睡、頭暈等。④停藥1個(gè)月后，繼續(xù)隨訪(fǎng)兩個(gè)亞組患者3個(gè)月，記錄復(fù)發(fā)情況。以復(fù)發(fā)和隨訪(fǎng)結(jié)束為終點(diǎn)，采用HPLC檢測(cè)復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)患者血清維生素A、維生素E水平，并評(píng)估維生素A、維生素E對(duì)CU患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，維生素A、維生素E、IgE、Th1/Th2水平及蕁麻疹癥狀和體征評(píng)分等計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；不良反應(yīng)發(fā)生率、復(fù)發(fā)率等計(jì)數(shù)資料以%表示，采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)；繪制受試者工作特性曲線(xiàn)（ROC），獲取曲線(xiàn)下面積（AUC），評(píng)估維生素A、維生素E對(duì)CU患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組維生素A、維生素E、IgE、Th1/Th2水平比較CU組患者維生素A、維生素E、Th1/Th2水平均顯著低于健康對(duì)照組，IgE水平高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組維生素A、維生素E、IgE與Th1/Th2水平比較（±s）

組別 n維生素A（ng/ml）維生素E（ng/ml） IgE（kIU/L） Th1/Th2 CU組 50 31.22±5.32 23.16±5.85 154.38±31.05 4.81±1.76健康對(duì)照組50 61.76±9.54 37.53±6.05 56.71±15.29 11.37±2.53 t 19.770 12.074 19.954 15.051 P 0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 維生素A、維生素E與IgE、Th1/Th2的相關(guān)性 維生素A與IgE呈負(fù)相關(guān)（r=-0.452，P=0.001），與Th1/Th2呈正相關(guān)（r=0.546，P=0.000）；維生素E與IgE呈負(fù)相關(guān)（r=-0.606，P=0.000），與Th1/Th2呈正相關(guān)（r=0.347，P=0.014）。

2.3 兩個(gè)亞組治療前后蕁麻疹癥狀和體征評(píng)分比較治療前，兩組患者蕁麻疹癥狀和體征評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，干預(yù)組患者瘙癢程度、風(fēng)團(tuán)大小、風(fēng)團(tuán)數(shù)量及總分均顯著低于非干預(yù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩個(gè)亞組治療前后蕁麻疹癥狀和體征評(píng)分比較（±s，分）

表2 兩個(gè)亞組治療前后蕁麻疹癥狀和體征評(píng)分比較（±s，分）

時(shí)間 n瘙癢程度 風(fēng)團(tuán)大小 風(fēng)團(tuán)數(shù)量 總分治療前干預(yù)組 25 2.75±0.34 2.81±0.42 2.86±0.47 8.57±0.89非干預(yù)組25 2.79±0.31 2.77±0.51 2.90±0.42 8.61±0.85 t 0.435 0.303 0.317 0.163 P 0.666 0.763 0.752 0.872治療后干預(yù)組 25 0.64±0.21 0.70±0.19 0.62±0.23 1.85±0.33非干預(yù)組25 0.92±0.33 1.01±0.25 0.85±0.30 2.63±0.46 t 3.578 4.936 3.042 6.889 P 0.001 0.000 0.004 0.000

2.4 兩個(gè)亞組不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況比較 兩個(gè)亞組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。干預(yù)組治療后蕁麻疹復(fù)發(fā)率低于非干預(yù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩個(gè)亞組不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況比較[n（%）]

2.5 維生素A、維生素E對(duì)CU患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值 50例CU患者中，治療后21例患者復(fù)發(fā)，29例患者未復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)患者血清維生素A、維生素E水平 分 別 為（37.82±4.57）ng/ml、（26.85±3.92）ng/ml，均低于未復(fù)發(fā)患者的（56.58±6.47）ng/ml、（46.85±6.03）ng/ml，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。ROC曲線(xiàn)分析顯示，維生素A[AUC=0.778，95%CI（0.645，0.910）]、維生素E[AUC=0.732，95%CI（0.582，0.881）]對(duì)CU患者預(yù)后均具有顯著的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC＞0.5，P＜0.05）。見(jiàn)圖1。

圖1 維生素A、維生素E預(yù)測(cè)CU患者預(yù)后的ROC曲線(xiàn)

3 討論

CU的發(fā)生是由于機(jī)體皮膚和黏膜小血管反應(yīng)性擴(kuò)張或者通透性增加而引發(fā)的局限性水腫反應(yīng)，雖然可自行消退，但發(fā)作時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者瘙癢難忍，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。CU的發(fā)病因素較為復(fù)雜，如局部感染、系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病、區(qū)域環(huán)境、季節(jié)變化等，均可能導(dǎo)致CU的發(fā)生。既往研究指出[8]，無(wú)論何種因素導(dǎo)致CU發(fā)生，均可能與肥大細(xì)胞活化脫顆粒有關(guān)。Altrichter等[9]研究表明，通過(guò)IgE抗體或T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫學(xué)機(jī)制促使肥大細(xì)胞活化后可釋放組胺、合成細(xì)胞因子以及炎癥介質(zhì)等，進(jìn)而導(dǎo)致CU的發(fā)生發(fā)展。肥大細(xì)胞主要位于真皮淺層，被認(rèn)為是CU發(fā)病的重要效應(yīng)細(xì)胞，也是導(dǎo)致風(fēng)團(tuán)、瘙癢形成的主要因素。有報(bào)道指出[10]，與健康人群相比，CU患者皮損中肥大細(xì)胞的數(shù)量明顯增加。此外，也有研究對(duì)比了同一CU患者不同部位肥大細(xì)胞數(shù)量，發(fā)現(xiàn)皮損部位、風(fēng)團(tuán)部位的肥大細(xì)胞數(shù)量和脫顆粒效應(yīng)明顯高于正常皮膚組織[11]。

臨床認(rèn)為，肥大細(xì)胞表面表達(dá)IgE高親和力受體與CU的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，當(dāng)自身免疫性抗體IgE與IgE高親和力受體交聯(lián)后可引發(fā)過(guò)敏性炎癥，導(dǎo)致蕁麻疹、血管性水腫的發(fā)生。維生素E是一種脂溶性維生素，其對(duì)IgE的影響主要是依賴(lài)調(diào)節(jié)輔助細(xì)胞分化。維生素E可減少外周血T細(xì)胞中IL-4含量，進(jìn)而抑制B細(xì)胞產(chǎn)生IgE抗體，降低IgE介導(dǎo)的特異性反應(yīng)[12]。由此可見(jiàn)，維生素E可能通過(guò)IgE介導(dǎo)的免疫學(xué)機(jī)制參與CU的發(fā)生。維生素A在人體免疫調(diào)節(jié)中也具有重要作用，可通過(guò)調(diào)節(jié)IL-2、IFN-γ水平促進(jìn)T細(xì)胞活化和增殖，進(jìn)而增強(qiáng)T細(xì)胞抗原特異性反應(yīng)。已有研究證實(shí)，機(jī)體在維生素A缺乏的狀態(tài)下，Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而抑制Th1細(xì)胞效應(yīng)，減少Th1細(xì)胞活性因子的分泌，導(dǎo)致Th1/Th2失衡[13]。本研究結(jié)果顯示，CU組患者維生素A、維生素E、Th1/Th2水平均顯著低于健康對(duì)照組，IgE水平高于健康對(duì)照組（P＜0.05），提示CU患者體內(nèi)存在IgE水平升高和Th1/Th2失衡的情況，與相關(guān)研究結(jié)果相似[14，15]。相關(guān)性分析顯示，維生素A、維生素E與IgE均呈負(fù)相關(guān)，與Th1/Th2均呈正相關(guān)（P＜0.05），表明維生素A、維生素E對(duì)CU發(fā)生發(fā)展的影響可能與IgE抗體和Th1/Th2介導(dǎo)的免疫學(xué)機(jī)制有關(guān)。

為進(jìn)一步觀察維生素A、維生素E對(duì)CU患者的影響，本研究分析了外源性補(bǔ)充維生素A、維生素E治療CU的效果。結(jié)果顯示，干預(yù)組患者瘙癢程度、風(fēng)團(tuán)大小、風(fēng)團(tuán)數(shù)量及總分均顯著低于非干預(yù)組，且復(fù)發(fā)率更低（P＜0.05），提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上適量補(bǔ)充維生素A、維生素E有助于改善CU患者臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)率，可能與維生素A、維生素E可降低IgE水平、糾正Th1/Th2失衡有關(guān)。另外，通過(guò)對(duì)CU患者停藥后隨訪(fǎng)研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)患者的維生素A、維生素E水平均顯著低于未復(fù)發(fā)患者（P＜0.05），說(shuō)明機(jī)體維生素A、維生素E缺乏可能增加CU復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致預(yù)后不良。ROC曲線(xiàn)分析也顯示，維生素A、維生素E對(duì)CU患者預(yù)后均具有顯著的預(yù)測(cè)價(jià)值（AUC＞0.5，P＜0.05），提示監(jiān)測(cè)機(jī)體維生素A、維生素E水平有助于評(píng)估CU患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)也說(shuō)明適量補(bǔ)充維生素A、維生素E對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

綜上所述，維生素A、維生素E水平降低可能導(dǎo)致Th1/Th2失衡和IgE抗體升高，進(jìn)而促進(jìn)CU的發(fā)生發(fā)展，通過(guò)外源性補(bǔ)充維生素A、維生素E有助于改善CU患者臨床癥狀，降低復(fù)發(fā)率。