陳穎，張志安，雷秀娥，劉志朋，汪汝峰

(黃岡市中心醫(yī)院 1.婦產(chǎn)科；2.信息管理科，黃岡 438000)

宮腔粘連是各類原因所致子宮基底層破壞、內(nèi)膜纖維化，導(dǎo)致裸露子宮肌壁間互相粘附而造成宮腔或?qū)m頸管部分或全部粘連[1]。宮腔粘連與宮腔操作、感染、流產(chǎn)等有關(guān)，常表現(xiàn)為月經(jīng)過少、周期性下腹疼痛、繼發(fā)性閉經(jīng)等癥狀，是引起不孕、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的重要原因[2]。隨著宮腔手術(shù)增多及宮腔鏡、宮腔三維超聲等宮腔篩查方式的普及，宮腔粘連發(fā)病率及檢出率呈明顯上升趨勢(shì)[3]。目前臨床對(duì)宮腔粘連的常規(guī)治療方法以宮腔鏡電切術(shù)分離宮腔粘連為主，該治療方法對(duì)恢復(fù)宮腔形態(tài)、大小有一定效果，但仍有較高的復(fù)發(fā)率，尤其中重度粘連患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高[4]。近年來發(fā)現(xiàn)，宮腔鏡電切術(shù)后配合宮腔內(nèi)放置節(jié)育環(huán)及雌孕激素人工周期治療可有效預(yù)防宮腔粘連復(fù)發(fā)[5]。但對(duì)人工周期治療中雌激素應(yīng)用劑量尚存在爭議。部分研究指出，大劑量雌激素應(yīng)用可提高宮腔粘連控制效果，但其安全性尚不明確[6-7]。為探討宮腔鏡電切術(shù)后聯(lián)合不同劑量雌激素、孕激素人工周期序貫治療宮腔粘連的效果，本研究對(duì)收治的108例中重度宮腔粘連患者展開隨機(jī)對(duì)照研究，分別給予小劑量、大劑量雌激素治療，并從療效、月經(jīng)恢復(fù)、子宮內(nèi)膜厚度、細(xì)胞因子、不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況等方面比較不同劑量雌激素應(yīng)用的可行性及安全性，以期為中重度宮腔粘連治療提供臨床參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象及分組

選擇2018年8月至2020年3月我院收治的108例中重度宮腔粘連患者作為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦產(chǎn)科學(xué)》中宮腔粘連診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；March法宮腔鏡下宮腔粘連分度為中、重度[9]；有人工流產(chǎn)或刮宮等宮腔操作史；有生育要求；自愿加入研究，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有異常月經(jīng)史(如月經(jīng)周期異常、經(jīng)期時(shí)間或頻率異常及內(nèi)分泌原因、絕經(jīng)期及先天畸形所致月經(jīng)量減少等)；合并嚴(yán)重內(nèi)分泌疾病、心肝腎肺功能障礙；嚴(yán)重腦血管??；有宮腔鏡手術(shù)禁忌；子宮肌瘤或婦科腫瘤、子宮內(nèi)膜息肉者；生殖器結(jié)核；對(duì)研究用藥過敏；經(jīng)評(píng)估不能完成隨訪者。

按照隨機(jī)數(shù)字表法將納入患者分為大劑量組和小劑量組，每組54例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。

二、研究方法

1.宮腔鏡下電切分離術(shù)：兩組患者均接受宮腔鏡下粘連電切分離術(shù)，均由同一手術(shù)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行手術(shù)，在腹部B超監(jiān)護(hù)下完成。電切分離術(shù)于月經(jīng)干凈后3～7 d內(nèi)進(jìn)行，術(shù)前自陰道后穹窿放置米索前列醇軟化及擴(kuò)張宮頸，取膀胱截石位，常規(guī)消毒，全身麻醉后，置窺陰器消毒宮頸，擴(kuò)張陰道、宮頸，使用5%葡萄糖液膨?qū)m；宮腔鏡置入宮腔后，觀察宮腔形態(tài)及粘連情況，機(jī)械分離內(nèi)纖維素樣粘連，致密肥厚粘連采用能量機(jī)械鈍性或銳性分離，直至雙側(cè)宮角、輸卵管開口可顯示，宮腔形態(tài)基本恢復(fù)正常。術(shù)后兩組均置入“O”型節(jié)育器。

2.雌孕激素序貫治療：術(shù)后均采用戊酸雌二醇、地屈孕酮片序貫人工周期治療12周。大劑量組：第1周期：術(shù)后1 d開始口服戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂，拜耳醫(yī)藥，廣州，國藥準(zhǔn)字J20130009)3 mg/次，3次/d，持續(xù)3周；停藥1周后開始下1周期治療；第3周期于第19天開始加用地屈孕酮片(達(dá)芙通，雅培，荷蘭，進(jìn)口藥品注冊(cè)批號(hào)H20130110)，10 mg/次，2次/d，持續(xù)10 d。小劑量組：第1周期：術(shù)后1 d開始口服戊酸雌二醇1 mg/次，3次/d，持續(xù)3周；停藥1周后開始下1周期治療；第3周期于第19天開始加用地屈孕酮片，10 mg/次，2次/d，持續(xù)10 d。兩組治療3個(gè)周期后(3次撤退性出血后)復(fù)查宮腔鏡，仍提示粘連者繼續(xù)各組方案配合宮腔鏡粘連分離術(shù)治療；若未發(fā)現(xiàn)粘連，則繼續(xù)按原方案服藥維持至子宮內(nèi)膜正常生長、月經(jīng)復(fù)潮，隨后逐漸減少雌激素劑量。

三、觀察指標(biāo)

1.子宮內(nèi)膜厚度：治療前及治療4周、8周、12周、24個(gè)月時(shí)均于排卵期行陰道超聲檢查，監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度變化。

2.月經(jīng)量、宮腔粘連情況：治療前、治療12周、治療24個(gè)月均通過門診或電話隨訪明確患者月經(jīng)量變化，記錄治療前后月經(jīng)持續(xù)時(shí)間，并參照月經(jīng)失血圖[10]對(duì)患者月經(jīng)量進(jìn)行評(píng)分；并在上述時(shí)間點(diǎn)囑患者來院復(fù)查宮腔鏡，參照宮腔粘連分級(jí)[11]評(píng)估宮腔粘連狀況，依據(jù)宮腔累及范圍(累及<1/3計(jì)1分，1/3～2/3計(jì)2分，>2/3計(jì)4分)、粘連性質(zhì)(薄膜樣計(jì)1分，纖維樣計(jì)2分，肌性計(jì)4分)、輸卵管開口狀態(tài)(單側(cè)開口未見計(jì)1分，雙側(cè)開口未見計(jì)2分，宮腔、雙側(cè)宮角未見計(jì)4分)、增殖晚期子宮內(nèi)膜厚度(≥7 mm計(jì)1分，4～6 mm計(jì)2分，≤3 mm計(jì)4分)、月經(jīng)狀態(tài)(經(jīng)量≤平時(shí)量的1/2計(jì)1分，點(diǎn)滴狀計(jì)2分，閉經(jīng)計(jì)4分)、既往妊娠史(自然流產(chǎn)1次計(jì)1分，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)計(jì)2分，不孕計(jì)4分)、刮宮史(人工流產(chǎn)計(jì)1分，早孕期清宮計(jì)2分，中晚孕期清宮計(jì)4分)進(jìn)行評(píng)分，分?jǐn)?shù)越高，宮腔粘連程度越高(輕度：0～8分；中度：9～18分；重度：19～28分)。

3.細(xì)胞因子水平：治療前、治療12周時(shí)均采集兩組患者外周肘靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定血小板源性生長因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子-1(TIMP-1)水平的變化；所用試劑盒均購自美國R&D公司，嚴(yán)格參照試劑使用說明操作。

4.不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)情況：記錄兩組服藥期間有無胃腸道不良反應(yīng)、乳腺增生、凝血異常、肝功能損傷等不良反應(yīng)；并進(jìn)行治療6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月隨訪調(diào)查，統(tǒng)計(jì)宮腔粘連復(fù)發(fā)率。

5.末次隨訪妊娠情況：記錄兩組末次隨訪(治療24個(gè)月)時(shí)的妊娠情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組患者一般資料比較

大劑量組和小劑量組患者年齡、病程、宮腔粘連分度情況、既往宮腔操作史、反復(fù)流產(chǎn)、繼發(fā)性不孕、月經(jīng)量減少或閉經(jīng)等臨床表現(xiàn)比較均無顯著性差異(P>0.05)，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[(-±s)，n(%)]

二、兩組患者治療前后不同時(shí)間子宮內(nèi)膜厚度比較

兩組患者治療前的子宮內(nèi)膜厚度無顯著性差異(P>0.05)，治療后兩組不同時(shí)間點(diǎn)的內(nèi)膜厚度均顯著高于治療前(P<0.05)；且大劑量組治療后不同時(shí)間點(diǎn)的內(nèi)膜厚度均顯著高于小劑量組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者治療前后不同時(shí)間內(nèi)膜厚度比較(-±s)

三、兩組患者治療前后月經(jīng)量、宮腔粘連評(píng)分比較

兩組患者治療前月經(jīng)持續(xù)時(shí)間、月經(jīng)量評(píng)分、宮腔粘連評(píng)分比較無顯著性差異(P>0.05)；治療后不同時(shí)間點(diǎn)的月經(jīng)持續(xù)時(shí)間、月經(jīng)量評(píng)分均顯著高于治療前，宮腔粘連評(píng)分顯著低于治療前(P<0.05)；且大劑量組治療12周、治療24個(gè)月時(shí)月經(jīng)持續(xù)時(shí)間、月經(jīng)量評(píng)分顯著高于小劑量組，宮腔粘連評(píng)分顯著低于小劑量組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組治療前后月經(jīng)量、宮腔粘連評(píng)分比較(-±s)

四、兩組患者治療前后細(xì)胞因子水平比較

兩組患者治療前PDGF、TGF-β、TIMP-1水平比較無顯著性差異(P>0.05)，治療12周時(shí)PDGF、TGF-β、TIMP-1水平均顯著低于治療前(P<0.05)，且大劑量組顯著低于小劑量組(P<0.05)(表4)。

表4 兩組治療前后細(xì)胞因子水平比較(-±s)

五、兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

本研究中，兩組服藥總時(shí)間為3～12個(gè)月，平均(8.65±2.54)個(gè)月。兩組患者服藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著性差異(P>0.05)(表5)。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

六、兩組患者宮腔粘連復(fù)發(fā)率比較

隨訪兩組患者宮腔粘連的復(fù)發(fā)情況，大劑量組治療6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月的復(fù)發(fā)率分別為3.70%(2/54)、5.56%(3/54)、9.26%(5/54)；小劑量組的復(fù)發(fā)率分別為9.26%(5/54)、16.67%(9/54)、24.07%(13/54)。大劑量組治療6個(gè)月、12個(gè)月的復(fù)發(fā)率略低于小劑量組，但尚無顯著性差異(P>0.05)，治療24個(gè)月的復(fù)發(fā)率顯著低于小劑量組(P<0.05)。

七、兩組患者末次隨訪妊娠情況比較

治療24個(gè)月隨訪時(shí)，大劑量組妊娠32例，自然流產(chǎn)10例，其中持續(xù)妊娠率為40.74%(22/54)；小劑量組妊娠21例，自然流產(chǎn)7例，持續(xù)妊娠率為25.93%(14/54)。大劑量組的持續(xù)妊娠率略高于小劑量組，但尚無顯著性差異(P>0.05)。

討 論

目前對(duì)宮腔粘連多采用期待治療、宮腔鏡手術(shù)及雌孕激素人工周期治療等。期待治療多適用于無癥狀或癥狀較輕的宮腔粘連[12]。宮腔鏡手術(shù)可直觀顯示宮腔全貌，便于分離粘連、恢復(fù)宮腔正常形態(tài)，但術(shù)后再粘連風(fēng)險(xiǎn)高[13]。故臨床多主張術(shù)后聯(lián)合藥物促進(jìn)內(nèi)膜生長，避免粘連復(fù)發(fā)。

地屈孕酮片為常用口服孕激素，可誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜從增殖期進(jìn)入分泌期，人工周期后半程與雌激素戊酸雌二醇同用有助于內(nèi)膜脫落，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌失調(diào)，促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)正常，改善子宮內(nèi)膜功能，預(yù)防宮腔粘連形成[14]。戊酸雌二醇屬天然雌激素，較同類雌激素最接近人體雌激素結(jié)構(gòu)，生物活性最高，吸收好，無潛在致畸反應(yīng)，常用于雌激素補(bǔ)充[15]。但對(duì)其使用劑量尚存在爭議。有觀點(diǎn)表示，輕中度宮腔粘連時(shí)生理劑量的雌激素即可達(dá)到修復(fù)子宮內(nèi)膜的目標(biāo)[16]。張船華等[17]認(rèn)為，中度以上宮腔粘連宮腔鏡分離術(shù)后給予超生理劑量雌激素較常規(guī)劑量更能促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)。而2017年美國婦科腔鏡學(xué)會(huì)與歐洲婦科內(nèi)鏡學(xué)會(huì)合作制定的宮腔粘連實(shí)踐指南[18]認(rèn)為，宮腔粘連腔鏡分離術(shù)后應(yīng)建議采用等效激素(4 mg/d)應(yīng)用3周后，添加孕激素周期應(yīng)用；該指南推薦戊酸雌二醇用量為8 mg/d，認(rèn)為有助于預(yù)防再粘連形成，但適用對(duì)象一般認(rèn)為為非重度粘連患者。在臨床觀察中我們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于中重度宮腔粘連患者給予低劑量雌激素治療仍有較多患者會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)過少、繼發(fā)性閉經(jīng)等問題。鄭嶸等[19]報(bào)道，將9 mg/d戊酸雌二醇用于中重度宮腔粘連術(shù)后患者中，發(fā)現(xiàn)其有效率較3 mg/d組高。故本研究選取與指南推薦接近的大劑量(9 mg/d)雌激素應(yīng)用，觀察其促進(jìn)月經(jīng)復(fù)潮、維持子宮內(nèi)膜正常生長的情況，探究其用于中重度粘連治療的價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給予大劑量戊酸雌二醇(9 mg/d)治療的大劑量組患者治療不同時(shí)間點(diǎn)內(nèi)膜厚度較應(yīng)用生理劑量(3 mg/d)的小劑量組顯著增厚(P<0.05)，與張船華等[17]的結(jié)論一致?？紤]這可能因?yàn)橹兄囟葘m腔粘連患者宮腔功能區(qū)受損相對(duì)嚴(yán)重，對(duì)常規(guī)劑量雌激素不敏感，促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)作用不明顯；而連續(xù)服用大劑量雌激素可維持子宮內(nèi)膜處于增殖期，提高宮腔功能區(qū)內(nèi)膜組織對(duì)雌激素受體敏感性，促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)及月經(jīng)復(fù)潮。本研究還發(fā)現(xiàn)，大劑量組治療3個(gè)周期后月經(jīng)持續(xù)時(shí)間較小劑量組顯著延長，月經(jīng)量顯著增多，宮腔粘連程度明顯改善(P均<0.05)，與郭新穎等[20]研究觀點(diǎn)相符，證實(shí)大劑量雌激素聯(lián)合孕激素序貫人工周期療法預(yù)防宮腔鏡電切術(shù)后宮腔粘連的效果更好，更有利于改善月經(jīng)不調(diào)，促進(jìn)月經(jīng)恢復(fù)。

宮腔粘連主要由子宮內(nèi)膜組織受損后修復(fù)過程中結(jié)締組織異生引起，細(xì)胞外基質(zhì)沉積于創(chuàng)傷組織是造成結(jié)締組織異常增生的重要原因，PDGF是促細(xì)胞外基質(zhì)合成的關(guān)鍵因子，可通過活化巨噬細(xì)胞、炎癥浸潤等途徑誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖及其與受體結(jié)合，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)形成[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，中重度宮腔粘連患者血清PDGF濃度較高，支持前述結(jié)論，提示PDGF可能通過誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)沉積，參與宮腔粘連發(fā)病過程，推測子宮內(nèi)膜受損后巨噬細(xì)胞、血小板增多，成纖維細(xì)胞活化，分泌大量PDGF，刺激成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)沉積，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞、結(jié)締組織釋放大量TIMP-1，影響細(xì)胞外基質(zhì)降解，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜細(xì)胞外基質(zhì)沉積，抑制內(nèi)膜修復(fù)，造成細(xì)胞外基質(zhì)合成及降解失衡，并沉積于受損子宮內(nèi)膜組織，影響正常內(nèi)膜組織生長，造成宮腔粘連形成。TGF-β系一類調(diào)節(jié)細(xì)胞生長及分化的細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化，參與細(xì)胞外基質(zhì)合成及代謝過程，可促進(jìn)纖維細(xì)胞增殖及膠原蛋白、纖維粘連蛋白合成，上調(diào)PDGF受體表達(dá)，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、TIMP-1合成，抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解[22]。本研究發(fā)現(xiàn)，中重度宮腔粘連患者治療前TGF-β、TIMP-1濃度均較高，證實(shí)TGF-β、TIMP-1均可通過促纖維化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積等途徑參與宮腔粘連形成過程。而治療后大劑量組PDGF、TGF-β、TIMP-1顯著低于小劑量組(P<0.05)，考慮其機(jī)制為：中重度宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜功能層受損，內(nèi)膜供血不足，雌激素受體表達(dá)減少，敏感性降低，對(duì)生理劑量雌激素反應(yīng)差；而應(yīng)用大劑量雌激素可刺激殘存、對(duì)雌激素有反應(yīng)的子宮內(nèi)膜增殖，改善子宮內(nèi)膜供血，促進(jìn)新生內(nèi)膜生長，修復(fù)創(chuàng)面，促使子宮壁分離，抑制細(xì)胞外基質(zhì)沉積及纖維細(xì)胞增殖，預(yù)防再粘連。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率接近，表明大劑量雌激素并不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，應(yīng)用安全有效。隨訪24個(gè)月發(fā)現(xiàn)，大劑量組隨訪結(jié)束時(shí)宮腔粘連復(fù)發(fā)率顯著低于小劑量組(P<0.05)，提示9 mg/d的戊酸雌二醇用量在減少宮腔粘連復(fù)發(fā)方面更具優(yōu)勢(shì)。考慮其原因?yàn)閷m腔粘連患者內(nèi)膜基底層遭破壞較嚴(yán)重，宮腔鏡手術(shù)機(jī)械性分離或電灼操作可能進(jìn)一步加重內(nèi)膜損傷，應(yīng)用大劑量戊酸雌二醇可促進(jìn)子宮內(nèi)膜再生和內(nèi)膜組織修復(fù)，有效預(yù)防術(shù)后再粘連，故復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更低。本研究中大劑量組末次隨訪持續(xù)妊娠率與小劑量組雖無顯著性差異(P>0.05)，但有高于小劑量組的趨勢(shì)，這可能與前述機(jī)制有關(guān)，大劑量雌激素更有利于促進(jìn)內(nèi)膜生長，恢復(fù)宮腔形態(tài)。但兩組持續(xù)妊娠率均偏低，一方面可能因?yàn)殡S訪時(shí)間較短，尚未獲得遠(yuǎn)期妊娠結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)；另一方面因?yàn)橹兄囟葘m腔粘連患者內(nèi)膜受損嚴(yán)重，再生能力明顯降低，加上術(shù)后長期應(yīng)用雌激素治療存在一定的不良反應(yīng)，部分患者在服藥期間考慮到用藥影響，暫未積極備孕或備孕時(shí)間較晚有關(guān)。

綜上，本研究認(rèn)為，中重度宮腔粘連宮腔鏡電切術(shù)后采用大劑量雌激素(戊酸雌二醇)聯(lián)合孕激素(地屈孕酮)序貫人工周期治療更能有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)及月經(jīng)恢復(fù)，改善宮腔狀況，預(yù)防再粘連，且安全性較高，還有提高成功妊娠率的可能。但本研究尚未隨訪至患者妊娠結(jié)束，對(duì)于序貫人工周期治療對(duì)母嬰結(jié)局的影響仍有待后續(xù)擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時(shí)間加以論證，且大劑量雌激素周期治療的不良反應(yīng)仍需嚴(yán)密監(jiān)測和適時(shí)評(píng)估，以提高藥物治療的安全性。