代倩文，鄧姍

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦科內(nèi)分泌與生殖中心，國家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100730)

大動(dòng)脈炎不孕病例

患者，女，33歲，已婚，G0，因“未避孕不孕及發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫2年”于2021年10月25日入院。

患者既往月經(jīng)規(guī)律，5～7 d/28 d，量中，痛經(jīng)(-)。2017年2月于我院診斷大動(dòng)脈炎(廣泛型)，影像學(xué)評(píng)估雙側(cè)頸總動(dòng)脈、腹主動(dòng)脈及肺動(dòng)脈受累，激素及免疫抑制劑[環(huán)磷酰胺(CTX)]治療效果不佳；2017年5月行右頸部無名動(dòng)脈支架植入術(shù)，術(shù)后定期監(jiān)測(cè)病情穩(wěn)定。目前用藥：甲潑尼龍片、羥氯喹(紛樂)、螺內(nèi)酯、呋塞米、阿司匹林。我院免疫科評(píng)估無妊娠禁忌。自服用激素后月經(jīng)不規(guī)律，表現(xiàn)為月經(jīng)周期及經(jīng)期延長(zhǎng)，5～30+d/30～90 d。2018年當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行婦科超聲發(fā)現(xiàn)雙附件囊腫，直徑2 cm，定期觀察。2019年起備孕，予芬嗎通1片/d后月經(jīng)正常，超聲監(jiān)測(cè)有排卵，排卵試紙自測(cè)弱陽性。2019年9月22日當(dāng)?shù)貗D科超聲示右附件探及多個(gè)囊性無回聲，最大約2.5 cm×2.6 cm、2.6 cm×2.6 cm，左附件探及大小4.2 cm×3.2 cm無回聲，邊界清。2020年8月4日檢測(cè)FSH 8.11 U/L、E2(Ⅱ) 78 pg/ml(285.5 pmol/L)、AMH 0.85 ng/ml。2021年8月查男方精液正常，2021年7月外院輸卵管造影示雙側(cè)通暢?；颊呶幢茉形丛?年，有生育需求，擬行宮腹腔鏡手術(shù)入院。

入院后復(fù)查AMH 0.39 ng/ml、FSH 3.93 U/L、E2(Ⅱ) 83 pg/ml(303.8 pmol/L)；血清腫瘤標(biāo)志物均陰性。超聲提示左附件區(qū)見無回聲，7.5 cm×7.4 cm×6.6 cm，邊界清；右側(cè)附件區(qū)見兩個(gè)無回聲，大小分別為2.9 cm×2.1 cm、3.1 cm×2.8 cm，均邊界清，透聲可；彩色多普勒血流顯像(CDFI)均未見明確血流信號(hào)。考慮患者卵巢儲(chǔ)備功能下降，而盆腔囊腫無惡性征象，建議先行超聲引導(dǎo)下囊腫穿刺。后在超聲引導(dǎo)下左側(cè)囊腫穿刺引流220 ml清亮液，右側(cè)囊腫兩囊分別穿刺出15 ml和7 ml黃色清亮液，病理細(xì)胞學(xué)檢查均未見瘤細(xì)胞。出院后轉(zhuǎn)生殖中心助孕。

大動(dòng)脈炎妊娠病例

患者，女，27歲，已婚，G1P0，主因“宮內(nèi)孕34周，胎兒進(jìn)行性偏小近3月”入院。

平素月經(jīng)規(guī)律，6 d/31～35 d，末次月經(jīng)(LMP)：2018年3月19日。2013年4月于我院診斷大動(dòng)脈炎，2017年11月8日于阜外醫(yī)院行胸主動(dòng)脈支架植入術(shù)。2018年7月17日超聲：大動(dòng)脈炎累及腹主動(dòng)脈上段、左側(cè)頸總動(dòng)脈、左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，腹主動(dòng)脈上段輕度狹窄(血流較通暢)，左側(cè)頸總動(dòng)脈全層壁增厚(閉塞管腔)，左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈全層壁增厚(管腔輕度狹窄，血流較通暢)，左側(cè)椎動(dòng)脈代償性擴(kuò)張，右側(cè)頸總動(dòng)脈內(nèi)徑代償性增寬；腹主動(dòng)脈中下段、雙腎主干未見明顯狹窄。孕前口服硫唑嘌呤(依木蘭)100 mg qd、潑尼松10 mg qd、阿司匹林0.1 g qd、碳酸鈣60 mg qd、骨化三醇0.25 μg qd、拉貝洛爾100 mg Q8h、拜新同30 mg qd，孕期阿司匹林調(diào)整為75 mg qd。

此次妊娠為自然妊娠，我院規(guī)律產(chǎn)檢，早孕期超聲核對(duì)預(yù)產(chǎn)期準(zhǔn)確。早孕期血壓尚可，停拜新同，孕中期后血壓逐漸升高，拉貝洛爾加量至150 mg Q8h，血壓仍控制不滿意，再次加用拜新同30 mg qn。自中孕(孕22+3周)排畸超聲時(shí)即提示胎兒偏小，后期多次超聲示胎兒雙頂徑(BPD)、頭圍(HC)、腹圍(AC)較相應(yīng)孕周偏小約2～3周。孕30周臍靜脈穿刺完善染色體核型及基因芯片檢測(cè)均未見明顯異常。孕33+4周因胎兒進(jìn)行性偏小(各項(xiàng)指標(biāo)位于相應(yīng)孕周第1～4百分位)，血壓不平穩(wěn)入院評(píng)估。

入院查體：左上肢血壓135/70 mmHg，右上肢血壓149/68 mmHg。予地塞米松促胎肺成熟治療，吸氧，監(jiān)測(cè)血壓情況，加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，同時(shí)內(nèi)科會(huì)診，評(píng)估病情并指導(dǎo)圍術(shù)期用藥，準(zhǔn)備適時(shí)終止妊娠。住院觀察2 d后，因反復(fù)胎心監(jiān)護(hù)不滿意，孕34+2周剖宮產(chǎn)終止妊娠，娩1女活嬰，體重1 640 g，因小于胎齡兒轉(zhuǎn)兒科。

病例警示

一、大動(dòng)脈炎概述

大動(dòng)脈炎(Takayasu arteritis，TA)是指主動(dòng)脈及其主要分支的慢性進(jìn)行性非特異性炎癥引起的不同部位動(dòng)脈狹窄或閉塞，少數(shù)可引起動(dòng)脈擴(kuò)張或動(dòng)脈瘤，出現(xiàn)相應(yīng)部位缺血。多見于年輕女性，男女比例約1∶4，約90%患者在30歲內(nèi)發(fā)病。西方人年發(fā)病率為(1.2～2.6)人/百萬，亞洲人年發(fā)病率為(0.4～2.0)人/百萬[1]，東南亞、南美洲及非洲相對(duì)高[2]，在遠(yuǎn)東人群中年發(fā)病率高達(dá)40人/百萬[3]。

TA病因未明，其病理生理過程表現(xiàn)為動(dòng)脈壁增厚、纖維化、狹窄、閉塞和血栓形成等，可導(dǎo)致動(dòng)脈擴(kuò)張及動(dòng)脈瘤形成。臨床癥狀根據(jù)受累的血管及其程度，可表現(xiàn)為無脈、脈搏減弱、血壓測(cè)不出及血管雜音等，或與血管狹窄相關(guān)的跛行、肢體麻木、視覺改變、癲癇、血壓改變等[4]。但TA疾病發(fā)作隱匿，早期癥狀非特異性，通常造成診斷延遲。

臨床上根據(jù)病變部位分為4型：(1)頭臂動(dòng)脈型(主動(dòng)脈弓綜合征)：頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈狹窄和閉塞，表現(xiàn)為頭暈、視力障礙、偏癱，一側(cè)或雙側(cè)上肢血壓降低或未測(cè)出。(2)胸腹主動(dòng)脈型：由于缺血，下肢出現(xiàn)無力、酸痛、皮膚發(fā)涼和間歇性跛行等癥狀；腎動(dòng)脈受累則出現(xiàn)高血壓，以舒張壓升高明顯。(3)廣泛型：屬多發(fā)性病變，多數(shù)患者病情較重。(4)肺動(dòng)脈型：約占50%。上述類型均可合并肺動(dòng)脈受累，單純肺動(dòng)脈受累罕見[5]。

評(píng)估TA的血管受累情況，臨床癥狀、血清學(xué)指標(biāo)特異度較低，影像學(xué)是重要手段。動(dòng)脈血管造影(DSA)是診斷TA的金標(biāo)準(zhǔn)，而18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(18F-FDG PET-CT)被認(rèn)為是目前最能反映疾病活動(dòng)性的影像學(xué)手段[6]，彩色多普勒超聲作為非侵入性手段，應(yīng)用廣泛，但不能檢查胸主動(dòng)脈及深在部位的分支血管，在妊娠期孕周較大時(shí)評(píng)估腎動(dòng)脈困難，有一定局限性。目前特殊情況下可用磁共振血管造影(MRA)代替CT血管造影(CTA)來評(píng)估主動(dòng)脈病變。

針對(duì)疾病的活動(dòng)性評(píng)估：最常用美國國立衛(wèi)生研究院提出的Kerr評(píng)分[7]，當(dāng)患者滿足以下2條或以上時(shí)評(píng)判為疾病活動(dòng)：(1)全身癥狀，如發(fā)熱、骨骼肌肉相關(guān)癥狀；(2)血沉(ESR)和/或C反應(yīng)蛋白(CRP)升高；(3)血管缺血：跛行，脈搏減弱，無脈，血管雜音，血壓不對(duì)稱；(4)血管造影異常。TA活動(dòng)提示血管炎癥加重，可伴有危及生命的心血管并發(fā)癥，需結(jié)合臨床特點(diǎn)以及影像學(xué)表現(xiàn)綜合評(píng)估。

TA治療包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑、抗凝藥等，其中激素治療是妊娠期TA最重要的治療方法，可抑制動(dòng)脈炎進(jìn)展。糖皮質(zhì)激素和CTX是常用的聯(lián)合治療方案，大部分患者初次治療可達(dá)到緩解，但2/3的患者面臨復(fù)發(fā)或依賴大劑量激素維持。生物制劑可用于難治性TA的治療。對(duì)于血管嚴(yán)重狹窄、閉塞或動(dòng)脈瘤形成的患者，手術(shù)治療是解除患者臟器缺血以及改善癥狀的主要方法。TA約20%為自限性，無并發(fā)癥可隨訪觀察。本文中兩例病例均屬于TA(廣泛型)，發(fā)病時(shí)病情嚴(yán)重，均行支架植入術(shù)以改善癥狀，術(shù)后需長(zhǎng)期使用激素和/或免疫抑制劑控制病情。

二、TA對(duì)生育力的不利影響

對(duì)于診斷TA的年輕女性來說，存在因疾病影響卵巢儲(chǔ)備和未來生育能力的擔(dān)憂。在一項(xiàng)小型病例對(duì)照研究中，通過FSH、LH和E2及AMH測(cè)定或竇卵泡計(jì)數(shù)(AFC)，發(fā)現(xiàn)TA 患者的卵巢儲(chǔ)備可能減少[8]。但大多數(shù)研究表明，TA患者生育率并未受到影響[9]。與正常女性一樣，高齡、手術(shù)和類固醇激素引起的下丘腦-垂體-性腺軸功能障礙均會(huì)影響卵巢儲(chǔ)備功能[10]。如合并自身免疫性卵巢炎和/或使用免疫抑制藥物，特別是靜脈注射CTX，更容易導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備減少[11-12]。CTX是用于治療血管炎的最有效藥物，但在育齡婦女中，可導(dǎo)致20%～85%患者不孕或生育率低，具體取決于累積劑量和患者年齡[13]。本文中第1例不孕患者28歲起病，因病情嚴(yán)重予激素沖擊、CTX累計(jì)12 g及甲氨蝶呤等治療，病情穩(wěn)定后亦未盡早積極備孕，隨著年齡增長(zhǎng)及TA的影響，卵巢功能進(jìn)一步降低也在所難免。但生育力的受損往往是不可逆的，即便借助輔助生育技術(shù)，能否實(shí)現(xiàn)生育愿望仍是不確定的。本文中第2例患者22歲起病，病情亦較重，需手術(shù)治療和長(zhǎng)期激素及免疫抑制劑管理，也屬高危妊娠。

因此，雖然TA 患者未來的生殖健康狀況并不明確，但有必要與患者討論這類問題，尤其是卵巢儲(chǔ)備功能低下的年輕患者，需盡量避免應(yīng)用卵巢毒性藥物。鑒于生育力保存技術(shù)已經(jīng)應(yīng)用于臨床，在應(yīng)用CTX前，年輕未生育的患者可考慮冷凍保存卵母細(xì)胞、卵巢組織和/或胚胎，或同時(shí)使用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)阻斷，以保護(hù)卵巢功能[14]。

三、TA妊娠的高危所在

1.妊娠對(duì)TA的影響：關(guān)于妊娠對(duì)TA疾病活動(dòng)性的影響有不同的報(bào)道。有研究觀察到TA的炎癥活性在妊娠期間會(huì)降低，類似于妊娠對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的影響[15]；但也有研究提出相反的證據(jù)[16]。妊娠期間TA病情活動(dòng)/加重的發(fā)生率通常小于5%，出現(xiàn)病情加重的患者中高達(dá)40%與研究對(duì)象大多數(shù)處于疾病活動(dòng)期或在妊娠期發(fā)病有關(guān)[17]。

妊娠對(duì)大多數(shù)TA患者沒有明顯影響。但TA患者易合并慢性高血壓、腎功能不全等，妊娠后發(fā)生的循環(huán)血容量增加和心臟負(fù)荷增加，各臟器負(fù)擔(dān)加重等生理性變化都可能給TA患者帶來更大的沖擊，導(dǎo)致血管病變的惡化，如主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全惡化、充血性心力衰竭、腎功能不全惡化、肺栓塞和缺血性心臟病等。TA合并妊娠還可能出現(xiàn)血管損傷、心腦血管意外，心腦血管事件是導(dǎo)致死亡的主要原因，占妊娠期TA中所有孕產(chǎn)婦死亡的5%～19%[18]。TA患者在妊娠期也可發(fā)生主動(dòng)脈夾層甚至破裂，如發(fā)生胸痛，需進(jìn)行緊急評(píng)估和治療[19]。

2.TA對(duì)妊娠的影響：TA不是妊娠禁忌證，大多數(shù)妊娠是成功的[20]；但患有TA的女性易患合并癥，可能會(huì)對(duì)母胎的結(jié)局產(chǎn)生負(fù)面影響。妊娠期高血壓和子癇前期是妊娠合并TA患者最常見的并發(fā)癥。文獻(xiàn)報(bào)道，TA患者和一般人群妊娠期高血壓疾病的發(fā)病率分別為54%和8%，胎死宮內(nèi)也更常見[21-22]。疾病越嚴(yán)重，母胎并發(fā)癥越嚴(yán)重。腎動(dòng)脈和腹主動(dòng)脈受累患者發(fā)生子癇前期和胎兒生長(zhǎng)受限(FGR)更常見[23-25]。

影響TA患者母胎結(jié)局的因素包括：(1)疾病活動(dòng)度：法國一項(xiàng)納入98例TA妊娠病例的研究發(fā)現(xiàn)，按照美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)之前發(fā)布的活動(dòng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，活動(dòng)評(píng)分>1是發(fā)生產(chǎn)科并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[17]。疾病活動(dòng)對(duì)母胎結(jié)局的不良影響可能是由于胎盤炎癥導(dǎo)致合體滋養(yǎng)細(xì)胞、血管內(nèi)滋養(yǎng)細(xì)胞、螺旋靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞和蛻膜的淺表/腺體上皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致植入受損和胎盤灌注受損。當(dāng)疾病在妊娠期間活動(dòng)時(shí)，母體相關(guān)并發(fā)癥(如妊娠期高血壓疾病)而不是胎兒相關(guān)并發(fā)癥(如FGR)會(huì)增加。因此，孕前控制病情穩(wěn)定至關(guān)重要。(2)高血壓和受累血管：慢性高血壓是影響母胎結(jié)局的另一個(gè)重要因素[16]，受累血管越多，妊娠期母胎不良結(jié)局發(fā)生率越高。(3)疾病診斷時(shí)機(jī)：孕前或孕期診斷TA的患者一般血管炎更嚴(yán)重[26]。結(jié)合本文中的第2例病例，孕前TA累及頭臂動(dòng)脈及胸腹動(dòng)脈，合并慢性高血壓，需多藥聯(lián)合降壓治療，孕期血壓控制欠佳，尿蛋白陰性，不考慮妊娠期高血壓或子癇前期，但仍出現(xiàn)早發(fā)型FGR。

綜上所述，TA易發(fā)于年輕女性，病因不清，但無論自身的免疫損傷還是藥物治療的副反應(yīng)，都可能造成卵巢儲(chǔ)備功能的下降；對(duì)于尚未完成生育的患者而言，應(yīng)重視卵巢保護(hù)，或?qū)で笊Ρ４婕夹g(shù)?？刂破椒€(wěn)的TA患者可以妊娠，大部分妊娠結(jié)局是良好的。但TA固有的血管病變病理基礎(chǔ)仍會(huì)增加發(fā)生母胎并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，以妊娠期高血壓疾病和FGR最為常見，但也會(huì)因急性心腦血管事件導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡，需要產(chǎn)科和免疫科聯(lián)合管理，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。