華蓬勃，楊怡卓，胡家芳，彭紅梅*

(1.北京市門頭溝區(qū)婦幼保健院，北京 102300；2.中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心，北京 100039；3.北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院，北京 102300)

體外受精-胚胎移植(IVF-ET)是最常使用的輔助生殖技術(shù)(ART)方式，但每個移植周期的成功妊娠率高低不等，雖近年來呈整體上升趨勢，但仍不夠理想。影響IVF-ET妊娠結(jié)局的因素有很多，如子宮內(nèi)膜容受性、年齡、胚胎質(zhì)量等[1]。既往有研究證明胚胎質(zhì)量可獨(dú)立預(yù)測IVF-ET妊娠結(jié)局[2]，年齡亦是IVF-ET妊娠結(jié)局的重要預(yù)測因素[3]。子宮內(nèi)膜容受性在臨床上一般通過超聲檢查評估，包括子宮內(nèi)膜厚度、體積、形態(tài)以及子宮內(nèi)膜下血流等[4]，其中內(nèi)膜厚度為評估子宮內(nèi)膜容受性的重要參數(shù)之一。既往有很多關(guān)于子宮內(nèi)膜與IVF-ET妊娠結(jié)局之間關(guān)系的研究，一些研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜較薄與IVF-ET成功妊娠率呈負(fù)相關(guān)[1，5-6]，而有些研究則認(rèn)為內(nèi)膜厚度與妊娠結(jié)局無明顯關(guān)系[7-8]。子宮內(nèi)膜薄是否與IVF-ET的成功率呈負(fù)相關(guān)，移植周期中遇到子宮內(nèi)膜薄是否應(yīng)該取消移植，以及內(nèi)膜厚度為多少時建議取消周期等問題目前均無定論。因此，本研究對既往已發(fā)表的關(guān)于內(nèi)膜厚度與妊娠結(jié)局關(guān)系的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，評估內(nèi)膜厚度獨(dú)立預(yù)測IVF-ET后妊娠結(jié)局的價值。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索

通過計算機(jī)檢索Pubmed及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)數(shù)據(jù)庫，從建庫起截至2020年12月31日的所有文獻(xiàn)。Pubmed檢索使用以下檢索式：[(‘endometrial thickness’or‘thin endometrium’or‘endometrial characteristics’or ‘endometrial stripe’ or ‘endometrial receptivity’ or ‘embryo implantation’) and(‘IVF’ or ‘IVF treatment’ or ‘ICSI’ or ‘infertility treatment’ or ‘a(chǎn)ssisted reproductive technology’)] and(‘pregnancy’ or ‘IVF outcomes’ or ‘live-birth rate’ or ‘clinical outcomes’)。SinoMed檢索使用以下檢索式：(“妊娠”或“IVF結(jié)局”或“活產(chǎn)率”或“臨床結(jié)局”)和(“生殖技術(shù)，輔助”)和(“子宮內(nèi)膜厚度”或“子宮內(nèi)膜薄”或“子宮內(nèi)膜特征”或“子宮內(nèi)膜類型”或“子宮內(nèi)膜容受性”)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有人群均接受IVF-ET或ICSI治療；(2)均為觀察性研究、前瞻性隊列研究或回顧性隊列研究；(3)子宮內(nèi)膜厚度與IVF妊娠結(jié)局相關(guān)分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重要信息不完整、無法獲取全文、數(shù)據(jù)不全、無法提供需要的有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(2)研究對象包括合并宮腔內(nèi)異常(如子宮內(nèi)膜息肉、粘膜下肌瘤、惡性腫瘤等)的女性；(3)系統(tǒng)綜述、Meta分析及個案報道；(4)紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評分<5分的文獻(xiàn)。

二、文獻(xiàn)的質(zhì)量評價及資料提取

由2名研究者根據(jù)相同的檢索策略及納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、信息提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價等，如遇意見不統(tǒng)一時由第3名研究者協(xié)助判別。提取的資料包括第一作者的姓名、發(fā)表年限、國家、樣本量、研究類型、平均年齡、移植周期數(shù)、移植胚胎類別、移植類型、卵巢刺激方案等。

所有納入研究均由2名研究者采用NOS文獻(xiàn)評價質(zhì)量量表進(jìn)行評分，如遇分歧時由第3名研究者協(xié)助裁定。

三、統(tǒng)計分析

采用RevMan(5.4版)軟件進(jìn)行Meta分析。先對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，檢驗水準(zhǔn)為“α=0.1”。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2≥50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，并對相關(guān)因素進(jìn)行亞組分析。計數(shù)資料采用比值比(OR)為療效分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均給出其95%可信區(qū)間(95%CI)。分別以內(nèi)膜厚度7 mm、8 mm為截斷值進(jìn)行Meta分析，對各個研究OR的權(quán)重用一條受試者工作特征曲線(ROC)表示，即集成ROC(SROC)曲線，分析每個截斷值的靈敏度和特異度并計算曲線下面積(AUC)，評估其預(yù)測妊娠率的準(zhǔn)確性。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究基本特征

本文共檢索16 017篇文獻(xiàn)，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)后，共納入18篇研究[1，6，8-23]，其中回顧性隊列研究17篇，前瞻性隊列研究1篇，文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入研究的基本特征詳見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

表1 納入研究的基本特征及質(zhì)量評價

二、納入研究的質(zhì)量評價

對最終納入Meta分析的18個研究均采用NOS文獻(xiàn)評價質(zhì)量量表進(jìn)行評分，其中NOS評分≥6分的研究14篇，NOS評分5分的研究4篇，認(rèn)為納入研究的內(nèi)容可靠，總體質(zhì)量較好。

對以內(nèi)膜厚度7 mm為截斷值、臨床妊娠率為結(jié)局的研究進(jìn)行發(fā)表偏倚評價，結(jié)果顯示，漏斗圖兩側(cè)分布大致對稱，提示發(fā)表偏倚較小(圖2)?？紤]到以內(nèi)膜厚度8 mm為截斷值的研究數(shù)據(jù)大部分和內(nèi)膜厚度7 mm為截斷值的數(shù)據(jù)有重疊，故未再單獨(dú)行偏倚分析。

圖2 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的漏斗圖

三、以內(nèi)膜厚度7 mm為截斷值的Meta分析結(jié)果

1.內(nèi)膜厚度與妊娠率之間的關(guān)系：以內(nèi)膜厚度7 mm為截斷值時，共14個研究[1，6，8-12，14，17，19-23]分析了其與妊娠率的關(guān)系(其中文獻(xiàn)6的患者進(jìn)行了鮮胚和凍融胚胎移植)。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P=0.000 9、I2=62%，提示存在較大的異質(zhì)性，按照移植胚胎類型(新鮮胚胎和凍融胚胎)進(jìn)行亞組分析，共11項研究[1，6，9-12，14，17，19-20，23]進(jìn)行新鮮胚胎移植，結(jié)果顯示內(nèi)膜厚度≥7 mm者與<7 mm者相比，妊娠率顯著升高[OR=2.28，95%CI(1.73-3.01)，P<0.000 01，I2=48%]。共4項研究[6，8，21，22]進(jìn)行凍融胚胎移植，結(jié)果亦顯示內(nèi)膜厚度≥7 mm者妊娠率顯著高于<7 mm者[OR=1.82，95%CI(1.27-2.62)，P=0.001，I2=83%]，但存在較大的異質(zhì)性，考慮與此4項研究的卵巢刺激方案不同有關(guān)，但研究原文中均未詳細(xì)敘述卵巢刺激方案，無法再進(jìn)行亞組分析(圖3)。

圖3 子宮內(nèi)膜厚度與妊娠率關(guān)系的森林圖

2.內(nèi)膜厚度與活產(chǎn)率或持續(xù)妊娠率之間的關(guān)系：以內(nèi)膜厚度7 mm為截斷值時，共9個研究[1，6，8-9，15，19-22]分析了其與活產(chǎn)率或持續(xù)妊娠率的關(guān)系(其中文獻(xiàn)6的患者進(jìn)行了鮮胚和凍融胚胎移植)，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P=0.001、I2=67%，可能存在較大的異質(zhì)性。按新鮮胚胎及凍融胚胎進(jìn)行亞組分析，共6項研究[1，6，9，15，19-20]進(jìn)行鮮胚移植，結(jié)果顯示內(nèi)膜厚度≥7 mm者活產(chǎn)率或持續(xù)妊娠率顯著高于<7 mm者[OR=1.92，95%CI(1.64-2.24)，P<0.000 01，I2=10%]。共4項研究[6，8，21-22]進(jìn)行凍融胚胎移植，結(jié)果亦顯示內(nèi)膜厚度≥7 mm者活產(chǎn)率或持續(xù)妊娠率顯著高于<7 mm者[OR=2.23，95%CI(1.44-3.46)，P=0.000 3，I2=85%]，但存在較大的異質(zhì)性，考慮與此4個研究的卵巢刺激方案不同有關(guān)，因原文中未對相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行詳述，無法再行亞組分析(圖4)。

圖4 內(nèi)膜厚度與活產(chǎn)率或持續(xù)妊娠率關(guān)系的森林圖

3.內(nèi)膜厚度與流產(chǎn)率之間的關(guān)系：以內(nèi)膜厚度7 mm為截斷值時，共10個研究[1，6，8-9，12，19，20-23]分析了其與流產(chǎn)率的關(guān)系(其中文獻(xiàn)6的患者進(jìn)行了鮮胚和凍融胚胎移植)，異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P=0.1、I2=37%，存在輕度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量合并。結(jié)果顯示內(nèi)膜厚度≥7 mm者流產(chǎn)率顯著低于<7 mm者[OR=0.71，95%CI(0.60-0.83)，P<0.000 1]。按新鮮胚胎及凍融胚胎進(jìn)行亞組分析，共7項研究[1，6，9，12，19-20，23]進(jìn)行鮮胚移植，結(jié)果顯示內(nèi)膜厚度≥7 mm者與<7 mm者相比，流產(chǎn)率無顯著性差異[OR=0.80，95%CI(0.63-1.02)，P=0.07，I2=0%]，不存在異質(zhì)性。共4項研究[6，8，21-22]進(jìn)行凍融胚胎移植，結(jié)果顯示內(nèi)膜厚度≥7 mm者流產(chǎn)率顯著低于<7 mm者[OR=0.64，95%CI(0.51-0.79)，P<0.000 1，I2=62%]，存在較大的異質(zhì)性，考慮與此4個研究的卵巢刺激方案不同有關(guān)，因原文中未對相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行詳述，無法再行亞組分析(圖5)。

圖5 內(nèi)膜厚度與流產(chǎn)率關(guān)系的森林圖

四、以內(nèi)膜厚度8 mm為截斷值時的Meta分析總結(jié)

評價以內(nèi)膜厚度8 mm為截斷值時，其與妊娠率、活產(chǎn)率、持續(xù)妊娠率及流產(chǎn)率之間的關(guān)系，因數(shù)據(jù)較多未再單獨(dú)展示森林圖，僅以表格形式對Meta分析后的數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，內(nèi)膜厚度≥8 mm者的妊娠率、活產(chǎn)率或持續(xù)妊娠率均顯著高于內(nèi)膜厚度<8 mm者，流產(chǎn)率顯著低于內(nèi)膜厚度<8 mm者。按不同移植胚胎類型進(jìn)行亞組分析后，鮮胚移植或凍融胚胎移植周期中，內(nèi)膜厚度≥8 mm者的妊娠率、活產(chǎn)率或持續(xù)妊娠率均顯著高于內(nèi)膜厚度<8 mm者，流產(chǎn)率顯著低于內(nèi)膜厚度<8 mm者，但異質(zhì)性仍較高(I2>50%)(表2)。

表2 以內(nèi)膜厚度8 mm為截斷值時內(nèi)膜厚度與妊娠結(jié)局的關(guān)系

五、SROC曲線匯總子宮內(nèi)膜厚度預(yù)測IVF-ET后妊娠結(jié)局的價值

以內(nèi)膜厚度7 mm為截斷值時，納入研究12個[1，6，8-12，14，17，19-20，23](因繪制SROC曲線需內(nèi)膜厚度的詳細(xì)數(shù)值，故僅給出內(nèi)膜厚度范圍的文獻(xiàn)未納入)，預(yù)測IVF-ET后妊娠結(jié)局的靈敏度為0.99[95%CI(0.97-0.99)]，特異度為0.04[95%CI(0.02-0.07)]，AUC為0.62[95%CI(0.58-0.66)](圖6A)。以內(nèi)膜厚度8 mm為截斷值時，納入研究9個[1，6，9-10，12-13，17，21，23]，預(yù)測IVF-ET后妊娠結(jié)局的靈敏度為0.96[95%CI(0.92-0.98)]，特異度為0.10[95%CI(0.05-0.19)]，AUC為0.70[95%CI(0.66-0.74)](圖6B)。內(nèi)膜厚度8 mm較7 mm預(yù)測妊娠結(jié)局的靈敏度低，特異度高。但無論內(nèi)膜厚度為7 mm或8 mm，AUC提示其獨(dú)立預(yù)測臨床妊娠結(jié)局的價值較低。

A：以內(nèi)膜厚度7 mm為截斷值時的SROC曲線；B：以內(nèi)膜厚度8 mm為截斷值時的SROC曲線。圖6 內(nèi)膜厚度預(yù)測IVF-ET后妊娠結(jié)局的SROC曲線

討 論

子宮內(nèi)膜厚度和IVF-ET妊娠結(jié)局之間的關(guān)系仍沒有統(tǒng)一觀點(diǎn)，有研究認(rèn)為子宮內(nèi)膜厚度不能預(yù)測臨床妊娠結(jié)局[8]；有學(xué)者認(rèn)為子宮內(nèi)膜較薄但卵巢正常反應(yīng)者，IVF-ET后妊娠率并沒有明顯降低[7]；有的研究則認(rèn)為對于卵巢不同反應(yīng)患者，子宮內(nèi)膜薄對持續(xù)妊娠率有不利影響[15]；還有觀點(diǎn)認(rèn)為子宮內(nèi)膜厚度可以獨(dú)立預(yù)測妊娠結(jié)局，內(nèi)膜厚度>7 mm者妊娠結(jié)局更佳[23]。本研究以內(nèi)膜厚度7 mm和8 mm為截斷值進(jìn)行分析，結(jié)果顯示內(nèi)膜厚度<7 mm(或8 mm)者IVF-ET后妊娠率、活產(chǎn)率及持續(xù)妊娠率均顯著降低，流產(chǎn)率顯著升高。子宮內(nèi)膜薄影響妊娠結(jié)局的機(jī)制目前尚不清楚。Casper[24]研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜厚度<7 mm時，可能提示功能層變薄或不存在，此時植入胚胎將更靠近基底層內(nèi)膜，基底層內(nèi)膜中的氧濃度較高，不利于胚胎種植。有的研究認(rèn)為隨著子宮內(nèi)膜厚度的增加，妊娠率及活產(chǎn)率升高，但子宮內(nèi)膜厚度<7 mm時，妊娠率可維持在35%～50%不等，不是必須取消移植周期[9，11]。本研究納入的文獻(xiàn)中，子宮內(nèi)膜厚度<7 mm者，IVF-ET后妊娠率波動在1.4%～66.7%之間，因每個研究卵巢刺激方案、移植胚胎類型、平均年齡、胚胎質(zhì)量和卵巢反應(yīng)性等均不相同，混雜因素較多，使得妊娠率差異較大。

一般認(rèn)為，子宮內(nèi)膜薄的患者，臨床妊娠率及活產(chǎn)率更低，臨床上常取消該周期移植。但本研究中，從內(nèi)膜厚度7 mm及8 mm兩個不同的截斷值預(yù)測IVF-ET后妊娠結(jié)局的SROC曲線看出，子宮內(nèi)膜厚度獨(dú)立預(yù)測臨床妊娠結(jié)局的價值較低，在實際工作中應(yīng)綜合具體情況來進(jìn)行臨床決策，判斷是否繼續(xù)本周期移植。

但本研究仍存在一些局限性：(1)子宮內(nèi)膜薄在所納入的研究中定義不統(tǒng)一，且使用了不同的臨界值，因此本研究選擇了內(nèi)膜厚度≤7 mm及≤8 mm兩個截斷值；但是超聲檢查可能在一定程度上受到各種因素的影響，如檢查者的主觀判斷、不同超聲設(shè)備存在的客觀差異以及監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度的時機(jī)等，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜厚度的測量值結(jié)果不一致。(2)納入的部分研究存在卵巢刺激方案不同、胚胎質(zhì)量無詳細(xì)記錄、患者年齡無詳細(xì)記錄等，混雜因素較多。(3)因納入的部分研究未涉及卵巢刺激方案，故未對其進(jìn)行亞組分析，可能影響最終結(jié)論。

綜上所述，子宮內(nèi)膜厚度獨(dú)立預(yù)測妊娠結(jié)局的價值較低，臨床工作中對于內(nèi)膜較薄的患者是否應(yīng)取消移植周期需綜合判斷；且后續(xù)仍需更多的高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗對內(nèi)膜厚度獨(dú)立預(yù)測IVF-ET后妊娠結(jié)局的價值加以探討。