彭杰，葉麗芳，吳夢玫，吳孟華，馬志國，曹暉，張英

暨南大學 藥學院/嶺南傳統(tǒng)中藥研究中心/國家中藥現(xiàn)代化工程技術研究中心嶺南資源分中心/廣東省中醫(yī)藥信息化重點實驗室，廣東 廣州 510632

中藥材經(jīng)過加工與炮制，制備成中藥飲片以供中醫(yī)臨床調配處方使用。這個過程包括2 個環(huán)節(jié)——產(chǎn)地加工與中藥炮制。前者的目標產(chǎn)物是中藥材，后者的目標產(chǎn)物是中藥飲片[1]。深入剖析產(chǎn)地加工與炮制在不同歷史階段的演變，可知兩者從萌芽到發(fā)展、再到成熟階段，發(fā)展軌跡時有重合。先秦至兩漢時期，無特定炮制技術而僅有產(chǎn)地加工；魏晉南北朝時期，由于炮制技術的逐漸發(fā)展，出現(xiàn)趁鮮加工與炮制一體化的萌芽；隋唐至五代時期的產(chǎn)地加工多聚焦于藥材的干燥，而炮制方法開始出現(xiàn)多樣化的趨勢；宋元時期，趁鮮切制逐漸增多，且加工與炮制互相滲透；明清時期，中藥產(chǎn)地加工與炮制逐漸分開；近現(xiàn)代以來，兩者成為完整、獨立的2 個階段，產(chǎn)地加工僅存在于農(nóng)業(yè)與醫(yī)藥行業(yè)的交叉地帶，而炮制成為飲片加工的重要環(huán)節(jié)。中藥產(chǎn)地加工與炮制的加工過程，均有凈切制、干燥等工序，重復操作直接影響飲片的臨床有效性。而此過程耗費大量的人力、物力，增加了企業(yè)生產(chǎn)成本，造成極大浪費。同時，傳統(tǒng)產(chǎn)地加工多為農(nóng)戶零散加工，缺乏規(guī)范和標準，導致后續(xù)環(huán)節(jié)飲片質量參差不齊。

趁鮮炮制有著悠久的歷史經(jīng)驗，浙江衢州烏藥、吉林撫松人參、四川江油附子均是傳統(tǒng)道地藥材，由產(chǎn)地直接加工炮制制成商品飲片，供應全國。自20 世紀70 年代起，有學者提出“藥材趁鮮切制加工”、20 世紀90 年代起提出“鮮藥炮制”，逐步形成將炮制前移與產(chǎn)地加工融為一體的設想。1997 年，暨南大學曹暉教授師承中國中醫(yī)科學院中藥研究所王孝濤先生學習期間，提出“實施中藥材在道地產(chǎn)區(qū)一次性制成中藥飲片產(chǎn)業(yè)設想”等。2015 年，由南京中醫(yī)藥大學牽頭的國家中醫(yī)藥行業(yè)專項——“30 種中藥飲片產(chǎn)地加工與炮制生產(chǎn)一體化關鍵技術規(guī)范研究”啟動，標志著“產(chǎn)地加工與炮制一體化”（以下簡稱“一體化”）得到了國家層面的認可。同年，關于“一體化”所發(fā)表的論文數(shù)量呈上升趨勢。僅就2015—2020 年中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫的統(tǒng)計數(shù)據(jù)可知，相關論文數(shù)量由3 篇/年躍升至20 篇/年，論文總量從12 篇躍升至100 余篇（圖1）。本文通過檢索國內外文獻數(shù)據(jù)庫，搜集“一體化”的文獻報道，對文獻關鍵詞、作者、研究機構、期刊類別，以及“一體化”研究對中藥飲片有效成分、藥理活性、質量評價的影響進行分析，為其深入研究及有效實施提供參考。

圖1 2005—2020年“一體化”每年發(fā)文量和發(fā)文總量

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

檢索1997—2021 年公開發(fā)表的論文。檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Web of Science、PubMed。以“產(chǎn)地加工”和“炮制一體化”或“趁鮮加工”或“趁鮮切制”或“產(chǎn)地加工工藝”，以及“origin processing”“integration processing”或“fresh processing”或“fresh-cut”或“origin processing technology”作為檢索詞，通過逐篇查閱文獻的篇名、關鍵詞、摘要和全文進行初步篩選。文獻納入標準：1）文獻類型為公開發(fā)表的實驗性論文，中英文語種；2）相關碩博士學位論文。文獻排除標準：1）文獻關鍵信息模糊；2）重復發(fā)表的論文；3）會議論文等非公開發(fā)表的文獻；4）綜述等非實驗性論文；5）科技成果、專利等。初步檢索265 篇文獻，按照排除標準排除145 篇，最終得到符合納入標準的有效文獻120 篇。其中，中文文獻119 篇（碩博士學位論文22 篇、期刊論文97 篇），英文文獻1 篇。文獻檢索流程見圖2。

圖2 “一體化”文獻檢索流程

1.2 方法

采用回顧性研究方法，詳細閱讀相關文獻120篇，提取文獻關鍵詞、作者、研究機構、研究內容等有效信息進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 基本情況

符合納入標準的有效文獻中，涉及植物類藥材58 種，其中，根及根莖類39 種（67.24%），全草類、花類、莖木類、皮類和果實種子類合計19種（32.76%）；研究頻次最多的藥材為黃精（9次），其次是何首烏、白芍和大黃（6 次），再次是延胡索、苦參和牡丹皮（5 次），花類藥材葵花盤和莖木類藥材桂枝研究較少，分別只有1 次。相關論文中，研究“一體化”前后化學成分變化的有94 篇、藥理活性變化的有29 篇、最佳工藝的有81篇，總和超過120 篇的原因是部分論文對其中2～3個研究對象都有涉及。根據(jù)學術論文的來源分布統(tǒng)計結果發(fā)現(xiàn)，論文發(fā)表期刊比較集中，47.42%的論文發(fā)表于《中國實驗方劑學雜志》《中草藥》《中藥材》《時珍國醫(yī)國藥》《中國中藥雜志》和《中國現(xiàn)代中藥》，而《中國實驗方劑學雜志》和《中草藥》作為“一體化”研究方向具有重大影響力的學術期刊，收錄了其中20.62%的論文。

2.2 關鍵詞、作者及機構分析

VOSviewer 是一款基于文獻的共引和共被引原理構建和查看文獻計量圖譜的可視化分析軟件[2]。將納入文獻以.Refworks格式導出，再導入VOSviewer進行文獻計量分析，設置每篇文檔最多出現(xiàn)的作者數(shù)量（maximum number of authors per document）為25、每個作者最少的發(fā)文量（minimum number of documents of an author）為1，部分與其他作者沒有合作關聯(lián)的作者也計算入內。設置每個關鍵詞出現(xiàn)的最少頻次（minimum number of occurrences of a keyword）為2，部分與其他關鍵詞沒有關聯(lián)的關鍵詞也計算入內。

2.2.1關鍵詞可視化分析“一體化”論文關鍵詞共現(xiàn)圖見圖3，圖中節(jié)點及字號大小取決于關鍵詞出現(xiàn)的頻次，節(jié)點越大代表出現(xiàn)次數(shù)越多，說明其在相關領域的貢獻程度越大。不同顏色表示不同的聚類，連線代表關鍵詞之間有所關聯(lián)，即兩個關鍵詞出現(xiàn)次數(shù)越多，兩者之間的關聯(lián)性越強，連線越粗。

圖3 “一體化”關鍵詞聚類圖譜

如圖3 所示，“一體化”關鍵詞主要分為六大類：聚類1（紅色）主要以指紋圖譜為中心，以加工工藝、質量評價、產(chǎn)地鮮切加工、延胡索、延胡索乙素、干燥方式和高效液相色譜等為輔助研究；聚類2（棕色）主要以產(chǎn)地加工為主，主要研究牡丹皮飲片和苦參飲片；聚類3（綠色）以“一體化”為主要研究對象，用響應面法、Box-Behnken 設計等手段來篩選木瓜等藥材的最佳“一體化”工藝，同時涉及到補血和肝毒性等關鍵詞；聚類4（淺藍色）主要以炮制工藝為主，研究“一體化”與傳統(tǒng)加工枳殼中的柚皮苷含量差異及硫熏山藥的“一體化”工藝；聚類5（黃色）趁鮮切制節(jié)點最大，說明其出現(xiàn)的次數(shù)最多且與趁鮮加工、傳統(tǒng)切制、傳統(tǒng)加工、丹參等關鍵詞聯(lián)系緊密；聚類6（紫色）以“一體化”為中心，主要研究桔梗中多糖含量及半夏中尿苷含量，最終以正交設計試驗得出最佳“一體化”工藝。

如圖4 所示，關鍵詞隨時間的變化情況展現(xiàn)不同階段熱點關鍵詞信息。2014—2016 年為“一體化”研究的起步階段，出現(xiàn)了產(chǎn)地加工、趁鮮切制、飲片、傳統(tǒng)切制、白附子、高效液相色譜、多糖等重要節(jié)點關鍵詞，為“一體化”發(fā)展打下了堅實的基礎；2016—2018 年為“一體化”的發(fā)展階段，關鍵詞數(shù)量呈現(xiàn)顯著增加的趨勢，出現(xiàn)學科交叉和融合，如炮制、指紋圖譜、肝毒性、補血、鎮(zhèn)痛、正交設計、尿苷、柚皮苷、新橙皮苷等，對有效成分、藥理活性和“一體化”指紋圖譜的研究逐漸出現(xiàn)并成為主流；2018—2020 年關鍵詞主要為產(chǎn)地鮮切加工、Box-Behnken 設計、響應面法、“一體化”等，表明隨著“一體化”成為業(yè)界共識，關于標準制定及工藝優(yōu)化等研究逐漸出現(xiàn)，“一體化”逐漸趨于標準化、系統(tǒng)化和完善化。

圖4 “一體化”聚類關鍵詞時間圖譜

如圖5 所示，顏色從冷色系（綠色）到暖色系（黃色）過渡，關鍵詞共現(xiàn)頻次越高，其文獻的研究熱度越高?！爱a(chǎn)地加工”合計出現(xiàn)35 次，聯(lián)系強度高達88，說明近年來產(chǎn)地加工不再單單以研究傳統(tǒng)加工方式為主，“一體化”也逐漸成為熱點；“趁鮮切制”出現(xiàn)16 次，聯(lián)系強度為35，說明趁鮮切制依然是“一體化”的主要組成部分之一。文獻的頻次統(tǒng)計代表某一領域的研究內容的高度凝練，可分析出“一體化”發(fā)展的脈絡及研究思路，研究逐漸轉向具體化，針對解決實際問題的研究增多。“一體化”的研究逐步形成了以產(chǎn)地加工為研究中心，多維度、多角度、多指標地分析“一體化”對藥材質量的影響為主線的研究策略，使“一體化”研究朝著更高層次發(fā)展。

圖5 “一體化”聚類關鍵詞密度圖譜

2.2.2作者及研究機構可視化分析 發(fā)文作者群體可以反映出該領域的主要領軍人物及杰出科研團隊，通過連線強度反映團隊之間的合作關系等信息。如圖6 所示，作者之間的合作關系大致可以分為7 大聚類：聚類1（深藍色）代表以張振凌、李清正、于文娜和謝華組成的河南中醫(yī)藥大學研究團隊，研究方向主要以地黃、虎掌南星、酒萸肉為主，同時還與河南省食品藥品檢驗所及鄭州工業(yè)應用技術學院有一定合作；聚類2（棕色）為成都中醫(yī)藥大學劉曉芬團隊，研究了“一體化”對川芎化學成分的影響，優(yōu)選了川芎“一體化”工藝；聚類3（紅色）為來自江西中醫(yī)藥大學的鐘凌云和夏瀾婷，連線表明江西江中中藥飲片有限公司的諶瑞林與其有合作關系；聚類4（淺藍色）為甘肅中醫(yī)藥大學李蕓團隊，主要開展甘肅道地藥材大黃的研究；聚類5（紫色）為中國中醫(yī)科學院中藥研究所李先端和甘肅神州紅藥材科技有限公司宋秉生；聚類6（黃綠色）為中國中醫(yī)科學院中藥研究所的李麗、田國芳和劉穎；聚類7（黃色）為陜西中醫(yī)藥大學宋藝君團隊，作為橋梁連接了安徽中醫(yī)藥大學吳德玲、寇婉青和劉雨晴及陜西中醫(yī)藥大學王昌利團隊。圖6 的外圍部分基本都是單人作者，且與其他團隊沒有太強的關聯(lián)性。由此表明，發(fā)文作者主要呈現(xiàn)出整體分散而部分集中的現(xiàn)象，且從圖中連線數(shù)量可以得出，小群體內部之間的合作緊密，這種緊密關系一般是建立在同一地區(qū)之內，小群體之間的合作較少。對發(fā)文機構的研究可以獲取不同地區(qū)對“一體化”的研究情況，從而判斷出哪些研究機構和地區(qū)在“一體化”研究領域起著重要的引領作用。河南中醫(yī)藥大學、安徽中醫(yī)藥大學和陜西中醫(yī)藥大學發(fā)文量均在兩位數(shù)以上。南京中醫(yī)藥大學自主持行業(yè)重大項目后發(fā)文量也較多，唯一1 篇英文文獻也出自南京中醫(yī)藥大學[3]。對其論文組成進行分析，包括4篇碩士學位論文和5篇期刊論文，培養(yǎng)了一批未來的“一體化”研究骨干。研究機構大多數(shù)為中醫(yī)藥院校，集中在中部及東部沿海地區(qū)，且這些機構大都參與了國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥行業(yè)科研專項“一體化”項目。

圖6 “一體化”作者聚類圖譜

2.3 文獻內容分析

2.3.1“一體化”工藝分類 對已發(fā)表文獻進行深入研究，發(fā)現(xiàn)“一體化”工藝大致可以分為3 類：一是趁鮮切制，二是鮮藥材特殊加工后切制，三是輔料炮制與產(chǎn)地加工相結合（表1）。對“一體化”工藝的分類可以有效地區(qū)分不同類型的藥材，并基于已有研究的結果，為其他藥材的“一體化”工藝研究提供參考。

2.3.2“一體化”研究涉及的藥材種類差別及原因分析 研究的58 種植物類藥材中，根及根莖類藥材有39 種，全草類、花類、莖木類、皮類和果實種子類有19 種。研究頻次較高者如黃精9 次，何首烏、白芍和大黃各6次，延胡索和苦參各5次。推測根及根莖類藥材出現(xiàn)頻次較高的原因包括：1）質地堅硬難軟化。質地堅硬的藥材用水浸潤至透心非常困難，時間過長會導致腐爛和微生物滋生等問題，并導致切制工作難以順利開展，如大黃、葛根、茯苓、烏藥、商陸等。2）有效成分易溶于水。產(chǎn)地初加工后的干燥藥材需經(jīng)過水潤軟化，如果藥材的有效成分易溶于水，則會導致藥效降低，影響臨床療效，如苦參、何首烏、大黃等。3）含淀粉極難潤透。藥材含有淀粉、黏液質等有效成分，潤制過程中淀粉遇水形成一層水化膜阻止水分進一步滲透，并且質地松泡易碎，切制敗片率較高，給飲片廠造成較大經(jīng)濟損失，如山藥、白芍等。4）蒸制后呈角質樣。部分藥材需經(jīng)過煮或蒸等特殊加工，煮或蒸后的藥材質堅實、斷面平坦呈角質樣，需經(jīng)過更長的浸泡時間，如操作不規(guī)范易導致藥效流失，造成浪費，如延胡索、天麻、北沙參、莪術。5）藥材易酶解。藥材含有的內生酶在潤制過程中被激活，從而將部分有效成分水解，影響藥材質量，如黃芩。

2.3.3“一體化”對藥材的影響 由于“一體化”和傳統(tǒng)方法對藥材的處理方式不同，可能引起化學成分的差異，導致藥材的藥理活性也出現(xiàn)相應的變化，進而有可能影響臨床療效。由表2 可知，大多“一體化”工藝有助于保留藥材的有效成分，少部分藥材直接趁鮮切制后有效成分降低，需要將藥材干燥至一定程度再切制?！耙惑w化”的實施對飲片的藥理活性具有一定的增強效應，進而提升飲片的臨床療效。但是部分藥材“一體化”前后的藥理活性差異并不顯著，尚有待更加深入的研究。

2.3.4小結“一體化”工藝對藥材化學成分和藥效均有不同程度的影響，大多“一體化”工藝對保留藥材的有效成分、增強飲片的藥理活性有促進作用，且“一體化”工藝可以大大縮短飲片的制作周期。

3 討論

本文通過對1997—2021 年的“一體化”文獻進行梳理和分析發(fā)現(xiàn)，“一體化”在縮短飲片制作周期、提高有效成分含量和增強藥理活性方面具有重要的實際意義。此外，“一體化”在降低企業(yè)生產(chǎn)成本和能耗及保證藥材質量穩(wěn)定、均一方面也有突出的現(xiàn)實意義。當前，“一體化”研究較深入的對象主要為根或根莖類藥材，研究機構大多集中在中部和東部沿海地區(qū)，但各研究機構、作者、地區(qū)之間的聯(lián)系較少，有必要在維持現(xiàn)有合作關系的前提下積極尋求全方位、多層次的合作。

“一體化”的實施目前仍面臨重重阻礙。一是缺乏標準，標準的制定對于一個行業(yè)的發(fā)展尤為重要，中藥指紋圖譜對于中藥質量控制起著決定性的作用[64-65]，“一體化”中藥指紋圖譜同樣應該得到重視；二是監(jiān)管，中藥種植屬于農(nóng)業(yè)，飲片屬于醫(yī)藥行業(yè)，產(chǎn)地加工和炮制位于兩者的交界處，雙方無法充分發(fā)揮各自的職能；三是有關于藥材療效的研究目前仍停留在動物實驗階段，傳統(tǒng)加工方式有龐大的古現(xiàn)代中醫(yī)體系用以佐證，但是“一體化”則缺乏相應的臨床依據(jù)，使用時可能需要對用藥劑量進行調整；四是缺乏“一體化”的技術路線和手段，建立產(chǎn)地飲片廠的設想早在20 世紀90 年代就被提出[66]，卻一直沒能實施，需要政府與當?shù)厮庌r(nóng)及企業(yè)達成三方協(xié)議，對“一體化”的參與者和實施者給予相應的補貼政策；五是雖然絕大多數(shù)“一體化”飲片的化學成分、浸出物、性狀等都符合《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）2020 年版所制定的標準，有一些甚至大幅度超過現(xiàn)有標準，但其處理方式與《中國藥典》2020 年版相違背，雖合理但不合標準。必須解決上述問題才能保證“一體化”工作的順利開展，產(chǎn)地加工與炮制才能有機結合起來。首先，需從國家層面推進符合標準的、規(guī)范化的中藥材生產(chǎn)基地和原產(chǎn)地加工車間建設，為中藥材“一體化”的發(fā)展奠定基礎。其次，夯實中藥材“一體化”技術的基礎研究工作，完善“一體化”的評價體系。此外，還可依托中藥材信息化追溯體系，從源頭管控和保障“一體化”的飲片質量。

目前，“一體化”尚處于起步階段，但其對于中藥行業(yè)發(fā)展的積極意義已趨于明朗化。中藥飲片行業(yè)推行《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（GMP）的深入實施，勢必會引導《中藥材生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（GAP）種植基地（飲片原料生產(chǎn)第一車間）產(chǎn)地加工規(guī)范化前移，完成產(chǎn)地加工和炮制三產(chǎn)（農(nóng)業(yè)、工業(yè)與商業(yè)）融合。中藥產(chǎn)業(yè)化的發(fā)展給中藥產(chǎn)地加工和中藥炮制提供了“一體化”平臺，隨著產(chǎn)業(yè)化集約程度的加大，相信“一體化”的模式將會形成飲片生產(chǎn)主流。