王麗麗,劉建平,馬輝（北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院,北京 102300）

蓮必治注射液的主要成分為亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，具有清熱解毒、抗菌消炎的功效，在臨床上被用于細(xì)菌性痢疾、肺炎和急性扁桃體炎的治療[1]。隨著蓮必治注射液的廣泛應(yīng)用，其藥品不良反應(yīng)的報道也不斷出現(xiàn)。2005年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報》（第8期）通報了蓮必治注射液的不良反應(yīng)，其中急性腎損害有17例[2]。2006年11月12日蓮必治注射液的說明書內(nèi)容進(jìn)行修訂，注明可致“急性腎功能損傷”[3]。近兩年，我院發(fā)現(xiàn)4例蓮必治注射液導(dǎo)致患者腎功能損害的案例，引起了我院臨床藥師的關(guān)注。本研究基于真實世界的數(shù)據(jù)，旨在發(fā)現(xiàn)疑似使用蓮必治注射液后出現(xiàn)腎功能異?；颊叩呐R床特征，探討使用蓮必治注射液后出現(xiàn)腎功能異常變化的危險因素。

1 資料與方法

1.1 資料來源 本研究獲得我院倫理委員會審查批準(zhǔn)。采用回顧性分析方法，收集我院2019年1月-2019年12月患者病歷。調(diào)查對象的納入標(biāo)準(zhǔn)：①使用蓮必治注射液的患者，若患者住院期間有多次應(yīng)用蓮必治注射液的記錄，則選擇用藥劑量最大的記錄。②使用蓮必治注射液前后7天內(nèi)有2次血肌酐（Cr）和血尿素氮（BUN）檢測者，若該段時間內(nèi)有多次檢測，則取距開始用藥前最近的一次檢測與停止用藥后最近的一次檢測。

1.2 分組 選擇Cr和BUN作為判斷腎功能是否異常的理化指標(biāo)。根據(jù)使用蓮必治注射液后腎功能是否出現(xiàn)異常，分為“用藥后異常變化組”和“用藥后無異常變化組”。

1.3 結(jié)局指標(biāo) 標(biāo)準(zhǔn)化原則：①腎功能指標(biāo)（Cr、BUN）中任意一項高于正常值范圍的20%作為判斷其是否發(fā)生異常變化的依據(jù)；②用藥前檢查：用藥開始前7天內(nèi)最近的一次檢查；用藥后檢查：用藥后7天內(nèi)最近的檢查；③將患者使用蓮必治注射液前后2次Cr、BUN檢測值進(jìn)行比較；④Cr、BUN若用藥前正常、用藥后異常，或者用藥前異常、用藥后異常程度增大，則判定為“用藥后異常變化”；用藥后指標(biāo)正常，則判定為“用藥后無異常變化”；用藥前、后都異常，但用藥后異常程度減小，也判定為“用藥后無異常變化”。

1.4 統(tǒng)計分析 使用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。單因素分析：計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，計量資料符合正態(tài)分布者，比較采用t檢驗，不符合正態(tài)分布者，比較采用非參數(shù)檢驗。將單因素分析中P＜0.1的可疑因素作為協(xié)變量納入進(jìn)行Logistic回歸分析，對使用蓮必治注射液可能導(dǎo)致腎功能異常的影響因素進(jìn)行分析。檢驗采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 2019年我院蓮必治注射液用藥人群共743例，男性623例，女性120例；年齡范圍18-96歲，18-65歲共244例，66-96歲共499例；使用的科室主要為塵肺結(jié)核科、老年醫(yī)學(xué)科、重癥醫(yī)學(xué)科和急診科，主要用于肺部感染和細(xì)菌性痢疾等疾病，未見中醫(yī)診斷及辨證；單次給藥劑量0.25g、0.5g、0.75g分別為374例、364例、5例，給藥劑量和給藥頻次符合說明書規(guī)定；給藥途徑均為靜脈滴注；溶媒為0.9%氯化鈉注射液共690例，5%葡萄糖注射液共53例；溶媒量為500ml共3例（0.4%），250ml共703例（94.6%），200ml共18例（2.4%），150ml共9例（1.2%），100ml共10例（1.3%）；用藥療程1-14天共693例（93.3%），≥15天共50例（6.7%）。

全年應(yīng)用蓮必治注射液共計743例，符合納入標(biāo)準(zhǔn)共191例。根據(jù)應(yīng)用蓮必治注射液后腎功能是否出現(xiàn)異常變化分為兩組，用藥后異常變化組48例，用藥后無異常變化組143例；男性129例，占67.5%，女性62例，占32.5%；年齡范圍為25-95歲，進(jìn)一步分析25-64歲39例，占20.4%，65-79歲65例，占34.0%，80歲及以上共87例，45.5%。

2.2 二元Logistic回歸分析 以患者應(yīng)用蓮必治注射液后是否出現(xiàn)腎功能異常變化為因變量（0=腎功能無異常變化，1=腎功能異常變化），將性別、年齡、入院情況、用藥天數(shù)、溶媒量、用藥前Cr水平、用藥前BUN、合并用藥（阿米卡星、呋塞米、萬古霉素等）作為協(xié)變量，納入二分類Logistic回歸分析。

結(jié)果顯示，用藥前肌酐異常和合并用藥（呋塞米、萬古霉素、頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉）OR值＞1，P＜0.05，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 蓮必治注射液發(fā)生腎功能異常變化影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

3.1 蓮必治注射液致腎功能異常的影響因素 本研究納入使用蓮必治注射液的患者191例，其中48例用藥后出現(xiàn)腎功能異常變化，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，應(yīng)用蓮必治注射液前患者肌酐異常為獨(dú)立危險因素，提示應(yīng)用蓮必治注射液前患者的肌酐異?？稍黾幽I功能異常的風(fēng)險。因此，建議在應(yīng)用蓮必治注射液前應(yīng)檢查患者的肌酐水平，對于用藥前肌酐升高的患者謹(jǐn)慎使用。Logistic回歸分析結(jié)果顯示萬古霉素、呋塞米、頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉會增加蓮必治注射液引起腎功能異常的風(fēng)險。其中，萬古霉素為糖肽類抗菌藥物，主要用于革蘭氏陽性球菌感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染的一線治療，由于萬古霉素主要經(jīng)腎臟清除，約80%-90%萬古霉素給藥后24小時可經(jīng)尿排泄。萬古霉素具有一定的腎毒性，與蓮必治注射液同時應(yīng)用可能會增加腎功能損傷的風(fēng)險[4-6]。此外，蓮必治注射液與呋塞米合用可能會導(dǎo)致腎功能異常，可能與呋塞米不良反應(yīng)有關(guān)，有學(xué)者報道呋塞米可能導(dǎo)致腎功能指標(biāo)發(fā)生異常[7]。頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉說明書中記錄可導(dǎo)致暫時性血尿素氮和肌酐升高（發(fā)生率0.3%）[8]，且對于嚴(yán)重腎功能損害者應(yīng)減少劑量，不能合并強(qiáng)利尿劑。此外，查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，蓮必治注射液合并頭孢噻肟鈉致急性腎功能損害的案例報道[9]。綜上所述，在臨床應(yīng)用蓮必治注射液時與萬古霉素、呋塞米、頭孢噻肟鈉舒巴坦鈉等可能造成腎損害藥物合用，可能會增加腎功能異常的風(fēng)險。

本課題利用真實世界數(shù)據(jù)，探討了使用蓮必治注射液后出現(xiàn)腎功能異常的危險因素，在分析數(shù)據(jù)的過程發(fā)現(xiàn)，2019年蓮必治注射液用藥人群共743例，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)共納入191例，排除552例，分析其排除的原因是應(yīng)用蓮必治注射液前后未及時監(jiān)測腎功能，導(dǎo)致血肌酐和血尿素氮的數(shù)據(jù)缺失。本課題樣本量較少，建議在應(yīng)用蓮必治注射液用藥過程中注意監(jiān)測患者的腎功能。此外，蓮必治注射液說明書中規(guī)定：建議加入500ml葡萄糖或氯化鈉注射液中稀釋后予以滴注，滴注速度不宜過快。有文獻(xiàn)報道蓮必治注射液在腎臟分布濃度較高，在應(yīng)用時，若溶媒量不足、配置濃度較高則更易引發(fā)腎損害，但本文Logistic回歸分析時，“溶媒量”并非獨(dú)立危險因素，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可能與本課題中溶媒量為500ml的樣本量較小相關(guān)，在臨床應(yīng)用中應(yīng)關(guān)注蓮必治注射液的溶媒量和配置濃度。因此，對于溶媒量和配置濃度是否為影響因素需進(jìn)一步探討。

3.2 中藥注射液安全性問題 中藥注射液是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)與方法，將中藥飲片提取、純化后制成的供注入人體內(nèi)的無菌制劑[10]。本課題中的蓮必治注射液被收錄在《中華人民共和國藥典》中藥成方制劑卷，是由穿心蓮內(nèi)酯與亞硫酸氫鈉經(jīng)加成反應(yīng)制得的水溶性制劑，名稱為14-脫羥-13-脫氫穿心蓮內(nèi)酯-12-硫酸鈉鹽，在水溶液中分解為穿心蓮內(nèi)酯和亞硫酸氫鈉[11-13]。蓮必治注射液為國內(nèi)為數(shù)不多的中藥單體注射液，從其制劑工藝來看為合成制劑，其藥理作用、毒副作用等方面相對傳統(tǒng)的中藥制劑可能發(fā)生了很大的變化。早在2005年國家藥監(jiān)局對其安全問題給予關(guān)注，尤其對于蓮必治注射液具有引起急性腎功能損害的風(fēng)險。經(jīng)上市后評價，2022年1月11日國家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于注銷蓮必治注射液藥品注冊證書的公告》，蓮必治注射液退市，有學(xué)者推測其可能原因是療效不確切或者不良反應(yīng)嚴(yán)重，并且有更好的藥品可以替代它[14]，對于其不良反應(yīng)的特征、物質(zhì)基礎(chǔ)、毒性反應(yīng)靶器官等需要做進(jìn)一步探索。

中藥注射劑不良反應(yīng)的發(fā)生有些是因為藥物本身的治療問題，但有些是使用不當(dāng)或臨床配伍的聯(lián)合給藥不當(dāng)導(dǎo)致[15-17]。通過本課題的研究提示，在臨床中應(yīng)用中藥注射劑時，應(yīng)關(guān)注其聯(lián)合用藥的問題，須遵照說明書的相關(guān)規(guī)定及參考文獻(xiàn)的報道謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，減少中藥注射劑不良反應(yīng)發(fā)生。