邊爽 高暉

大連市婦女兒童醫(yī)療中心集團(tuán) 大連市兒童醫(yī)院血液腫瘤科，遼寧大連 116011

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是目前白血病中最嚴(yán)重和最常見的兒童癌癥類型，約占 0～19 歲白血病患者的80%?；熓侵委煱籽〉某Ｓ梅绞街唬彩翘岣甙籽』純荷嫫诘闹委煼绞?，可以減少惡性增殖細(xì)胞。目前的風(fēng)險(xiǎn)分層治療使得ALL 的無事件生存率和總生存率超過80%。感染是ALL 患兒死亡率的最重要原因。目前，高達(dá)4%的ALL 患兒死于感染。大劑量化療后中性粒細(xì)胞減低、皮膚及黏膜屏障破壞、原發(fā)病及化療藥物對(duì)體液和細(xì)胞免疫的抑制導(dǎo)致的感染已經(jīng)成為兒童白血病最常見和嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。槐杞黃顆粒具有增強(qiáng)免疫功能、抗炎，促進(jìn)組織細(xì)胞修復(fù)的功效，從而降低化療過程中感染的發(fā)生率。本研究基于ALL患兒聯(lián)合化療后免疫功能低下，在后期維持化療期加用槐杞黃顆?？诜瑒?dòng)態(tài)觀察患兒感染發(fā)生率，定期監(jiān)測(cè)體液免疫、細(xì)胞免疫各項(xiàng)指標(biāo)，旨在探討槐杞黃顆粒是否有利于提高ALL 患兒免疫功能，及減少維持化療期間感染率。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集大連市兒童醫(yī)院2019 年1 月至2021 年1月確診為ALL（B 系）開始進(jìn)入維持化療患兒40 例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為常規(guī)化療組（對(duì)照組）、常規(guī)化療+槐杞黃組（觀察組），每組各20 例。對(duì)照組男性患兒12 例，女性患兒8 例，年齡1～14 歲，中位年齡5.5 歲，其中中危組15 例，高危組5 例，觀察組男性患兒10 例，女性患兒10例，年齡1～13 歲，中位年齡5.1 歲，中危組15 例，高危組5 例，兩組確診前臨床癥狀均以白血病四大主癥“感染、貧血、出血、器官浸潤(rùn)”為首發(fā)表現(xiàn)，兩組患兒確診時(shí)性別、年齡、危險(xiǎn)度及臨床癥狀方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。其中對(duì)照組遵照化療方案按期給予“6-MP+MTX+VDS+DX”治療，觀察組在前述基礎(chǔ)上加予槐杞黃口服6 個(gè)月輔助治療。本研究經(jīng)大連市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：DLET-KY-2018-03）。

1.2 治療方法

入組患兒均診斷ALL 明確，確診依據(jù)為2006 年全國(guó)小兒血液病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議（第三次修訂草案）》中的診療標(biāo)準(zhǔn)，按照美國(guó)孟菲斯圣祖德兒童研究醫(yī)院化療方案（St.Jude TOTOL XV）化療，68 周后進(jìn)入維持化療，維持化療按期給予“6-巰基嘌呤（6-mercapto-purine,6-MP）+甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）+長(zhǎng)春地辛（vindesine,VDS）+地塞米松（dexamethasone,DX）”化療（具體方案如下：6-巰基嘌呤75mg/m，每日1 次，連續(xù)口服；甲氨蝶呤40mg/m，每周第1 日，肌肉注射；長(zhǎng)春地辛3mg/m，每周第1 日，靜脈注射；地塞米松片12mg/m，每周第1～5 日口服）?；辫近S顆粒（啟東蓋天力藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：B20020074，規(guī)格：每包10g）口服，≤3 周歲1 次0.5 袋，每日2 次，＞3周歲1 次1 袋，每日2 次。療程半年。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患兒均進(jìn)行免疫功能（免疫球蛋白、CD4、CD8）監(jiān)測(cè)，并監(jiān)測(cè)感染發(fā)生情況。感染診斷標(biāo)準(zhǔn)：主要包括呼吸系統(tǒng)、消化道系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)疾病，可從癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查幾方面綜合考慮，具體如下：①發(fā)熱，體溫＞38℃，持續(xù)4h 以上或伴有寒戰(zhàn)、咳嗽、喘息、嘔吐、腹瀉、尿頻、尿急、尿痛、腹痛等即考慮有感染；②有感染定位臨床表現(xiàn)，即可臨床診斷；③出現(xiàn)感染臨床癥狀后，給予病原學(xué)培養(yǎng)，病原學(xué)培養(yǎng)有陽性結(jié)果，或B 超、X 線等檢查有陽性結(jié)果，可確定診斷。定期復(fù)診（即維持化療前，維持化療開始2 周、1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月）檢測(cè)血清T 淋巴細(xì)胞亞群及免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM），并進(jìn)行記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組感染發(fā)生率比較

觀察組感染發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=3.956，=0.047），見表1。

表1 兩組感染發(fā)生率比較

2.2 兩組患兒化療前后血清免疫球蛋白比較

觀察組患兒化療前后體液免疫中IgG、IgA、IgM較對(duì)照組明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05），見表2。

表2 兩組化療前后不同時(shí)間IgG、IgA、IgM 的變化比較（，n=20）

2.3 兩組患兒治療前后淋巴細(xì)胞亞群中CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比較

觀察組患兒治療后淋巴細(xì)胞亞群中CD4數(shù)值較對(duì)照組數(shù)值上升，CD8及兩組CD4/CD8數(shù)值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見表3。

表3 兩組化療前后不同時(shí)間CD4+、CD8+及CD4+/CD8+的變化比較（，n=20）

3 討論

ALL 是兒童白血病最主要的類型，約占80%。目前采用正規(guī)序貫化療已將ALL 患兒的5 年無事件生存率和總生存率分別提高到80%以上和90%以上。對(duì)ALL 患兒治療的不良反應(yīng)和藥物毒性進(jìn)行準(zhǔn)確的前瞻性評(píng)估是現(xiàn)代治療的一個(gè)重要方面，以減少治療緩解后的不良反應(yīng)發(fā)生及提高ALL 患兒的治愈率和生活質(zhì)量。白血病的特征是不成熟白細(xì)胞不可控制的產(chǎn)生。化療藥物的強(qiáng)化和延長(zhǎng)使用時(shí)間可增加感染風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)報(bào)道，近年來ALL 治療相關(guān)的死亡率為2%～4%，主要由感染引起，為預(yù)防感染相關(guān)死亡，評(píng)估ALL 患者感染相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率、類型及相關(guān)危險(xiǎn)因素至關(guān)重要。血液、口腔、胃腸道、泌尿道和真菌感染在白血病的治療階段最常見。發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少和有臨床癥狀的感染，特別是嚴(yán)重的細(xì)菌和侵襲性真菌感染，妨礙化療療程，即使是非致命的感染也可能導(dǎo)致永久性的終末器官損傷，導(dǎo)致化療延遲，并增加抗生素暴露。

ALL 化療療程為2.0～2.5年。化療方案分為前期化療（包括誘導(dǎo)緩解、早期強(qiáng)化、鞏固治療，其方案特點(diǎn)為多藥聯(lián)合、大劑量的聯(lián)合治療，歷時(shí)8～10 個(gè)月）及后期維持化療（其方案特點(diǎn)為化療強(qiáng)度較弱，僅用6-MP+MTX+VDS+DS）。后期維持化療期間化療強(qiáng)度雖然弱，但維持治療時(shí)間長(zhǎng)，歷時(shí)16～26 個(gè)月，患兒免疫功能長(zhǎng)期受到抑制，導(dǎo)致白細(xì)胞尤其是中性粒細(xì)胞明顯減少，感染極易發(fā)生，甚至危及生命。有研究結(jié)果顯示，ALL 患兒在完全緩解后6、12、18 個(gè)月，CD4細(xì)胞明顯低于正常，CD8細(xì)胞明顯高于正常，CD4/CD8明顯低于正常，提示ALL 患兒即使完全緩解，仍存在免疫功能異常。如何在化療使得患兒基礎(chǔ)疾病完全緩解的同時(shí)最大程度的提高患兒的細(xì)胞及體液免疫功能，降低患兒的感染率，這是臨床亟待解決的問題。

機(jī)體免疫調(diào)節(jié)分為細(xì)胞免疫和體液免疫。判斷細(xì)胞免疫功能常用的方法是測(cè)定T 淋巴亞群。T 淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)中的主要效應(yīng)細(xì)胞，在機(jī)體細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要的免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)作用。T 細(xì)胞按在細(xì)胞表面分化群抗原主要分為CD4和CD8兩大類亞群，CD4為輔助性T 淋巴細(xì)胞，輔助其他細(xì)胞參與免疫應(yīng)答，具有激活巨噬細(xì)胞、促進(jìn)B 淋巴細(xì)胞分化，抑制抗體合成及細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的作用，CD8為抑制/細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞。CD4和CD8在體內(nèi)起著相互調(diào)節(jié)和相互制約的作用，CD4/CD8數(shù)比值可作為免疫調(diào)控的重要指標(biāo)。體液免疫，即免疫球蛋白測(cè)定。血清免疫球蛋白是人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，由B 淋巴細(xì)胞生成，通過排除外來抗原及特異性抗原結(jié)合發(fā)揮免疫作用。IgA、IgG、IgM 是其中最典型的免疫球蛋白，也是準(zhǔn)確反映機(jī)體免疫功能的重要標(biāo)志。IgA 是一種免疫球蛋白，是機(jī)體粘附局部抗感染免疫的主要抗體，存在于呼吸道黏膜上，當(dāng)人體缺乏IgA 時(shí)，易發(fā)生感染。IgM 是初次體液免疫反應(yīng)早期階段的主要免疫球蛋白，抗全身感染的作用較強(qiáng)。IgG 是再次體液免疫反應(yīng)的主要免疫球蛋白，在機(jī)體免疫防御中起很大作用。人體血清中Ig 含量可因疾病而大量增減，因此檢測(cè)免疫球蛋白可以了解抗體的免疫功能。本研究結(jié)果顯示，化療2 周、1 個(gè)月、3 個(gè)月、6 個(gè)月，觀察組血清IgA、IgG、IgM、CD4水平均高于對(duì)照組，提示加用槐杞黃顆?；純后w液免疫及部分細(xì)胞免疫功能逐漸恢復(fù)。

槐杞黃顆粒是由槐耳菌質(zhì)、枸杞及黃精組成的一種真菌類中成藥。其中槐耳菌質(zhì)中所含槐耳多糖蛋白生物反應(yīng)調(diào)節(jié)性較強(qiáng)，它是由6 種單糖組成的雜多糖，含礦物質(zhì)元素，它可促進(jìn)細(xì)胞吞噬功能，增強(qiáng)了溶菌酶的活性，促使T 淋巴細(xì)胞分裂、增殖、分化、成熟，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，糾正了Th1/Th2 比例失衡，從而激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)中諸多環(huán)節(jié)，從而提高機(jī)體的免疫力。另一方面，枸杞多糖可進(jìn)一步刺激T 細(xì)胞，促進(jìn)CD25的表達(dá)，誘導(dǎo)IFN-γ細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)機(jī)體免疫力?；辫近S顆粒適用于氣陰兩虛引起的兒童體質(zhì)虛弱，反復(fù)感冒或病后體虛。ALL 自身免疫特點(diǎn)和化療藥物及免疫抑制劑的應(yīng)用使得ALL 患兒免疫狀態(tài)下降。本研究基于ALL 患兒聯(lián)合化療后免疫功能低下，在后期維持化療期加用槐杞黃顆粒口服，結(jié)果顯示，觀察組感染發(fā)生率低于對(duì)照組，聯(lián)合該藥治療可有效地降低感染發(fā)生率。

綜上所述，槐杞黃顆粒作為提高化療后ALL 患兒免疫力的輔助藥物，對(duì)控制維持化療期間感染率的發(fā)生具有重要意義，但鑒于本研究例數(shù)較少，有待于進(jìn)一步擴(kuò)大臨床樣本量加以證實(shí)。