李雪琴，王江濤，王曉玲，趙愛(ài)玲，谷惠茹，張華麗，劉 榕，劉君麗

鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/河南省兒童醫(yī)院/鄭州兒童醫(yī)院小嬰兒病區(qū)，河南鄭州 450018

川崎病(KD)是發(fā)生于兒童的一種急性全身非特異性血管炎，未經(jīng)治療的KD患兒約有25%發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤或冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，可導(dǎo)致缺血性心臟病或猝死，其已成為發(fā)達(dá)地區(qū)兒童獲得性心臟病最常見(jiàn)的病因[1]。KD主要發(fā)生于5歲以下兒童，是病因不明的急性自限性血管炎[2]，其發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)[3]。大劑量靜注人免疫球蛋白(IVIG)與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用是目前治療KD的標(biāo)準(zhǔn)方案。目前，有關(guān)KD患兒冠狀動(dòng)脈病變(CAL)的相關(guān)危險(xiǎn)因素報(bào)道較多，但關(guān)于6月齡以下KD患兒發(fā)生CAL的相關(guān)危險(xiǎn)因素報(bào)道非常少。本研究對(duì)2017年12月至2021年6月在本院小嬰兒病區(qū)住院的6月齡以下KD患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討其發(fā)生CAL的特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1一般資料 利用本院的醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)醫(yī)生工作站，進(jìn)入病歷借閱界面，出院診斷欄輸入“黏膜皮膚淋巴結(jié)綜合征”，科室選擇“小嬰兒病區(qū)”進(jìn)行搜索，最終選擇2017年12月至2021年6月在本院小嬰兒病區(qū)住院的112例6月齡以下病歷資料完整的KD患兒為研究對(duì)象。根據(jù)應(yīng)用IVIG治療前的超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果將患兒分為CAL組(合并CAL)及NCAL組(無(wú)CAL)。112例患兒入院前未使用過(guò)IVIG治療，無(wú)其他全身性疾病。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1完全性川崎病(CKD)診斷標(biāo)準(zhǔn) 熱程在5 d以上，伴有下列5項(xiàng)臨床表現(xiàn)中的4項(xiàng)者，排除其他疾病后即可診斷為CKD[4]，(1)四肢變化：急性期掌跖紅斑，手足硬性水腫，恢復(fù)期指(趾)端膜狀脫皮；(2)多形性皮疹；(3)眼結(jié)合膜充血，非化膿性；(4)唇充血皸裂，口腔黏膜彌漫充血，舌乳頭凸起、充血，呈“草莓舌”；(5)頸部淋巴結(jié)腫大。如5項(xiàng)臨床表現(xiàn)中未滿足4項(xiàng)，但超聲心動(dòng)圖顯示CAL，亦可確診。對(duì)于有超過(guò)4項(xiàng)主要臨床特征，尤其是出現(xiàn)手足潮紅、硬性水腫時(shí)，熱程4 d即可診斷；對(duì)于癥狀典型者，有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生可以在熱程3 d時(shí)作出診斷[5]。

1.2.2不完全川崎病(IKD)診斷標(biāo)準(zhǔn) 當(dāng)熱程≥5 d并且滿足CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)5項(xiàng)臨床表現(xiàn)中的2項(xiàng)或3項(xiàng)時(shí)，除外滲出性結(jié)膜炎、滲出性咽炎、潰瘍性口腔炎、大皰性或水皰性皮疹、全身淋巴結(jié)腫大或脾大，可診斷IKD。此外，嬰兒熱程≥7 d無(wú)其他原因可以解釋者，需要考慮IKD的可能。如果相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查或超聲心動(dòng)圖檢查達(dá)到下述標(biāo)準(zhǔn)，也可確診IKD：(1)C反應(yīng)蛋白(CRP)≥30.0 mg/L和(或)紅細(xì)胞沉降率(ESR)≥40 mm/h，同時(shí)具備以下6條中的3條及以上實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn),①貧血；②病程7 d后血小板計(jì)數(shù)(PLT)≥450×109/L；③清蛋白(ALB)≤30.0 g/L；④丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平升高；⑤白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)≥15×109/L；⑥尿白細(xì)胞≥10個(gè)/高倍鏡視野。(2)超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果滿足以下任意1條，①冠狀動(dòng)脈左前降支(LAD)或右冠狀動(dòng)脈(RCA)Z值≥2.5；②冠狀動(dòng)脈瘤；③≥3個(gè)具有診斷意義的特征，包括左心室功能降低、二尖瓣反流、心包積液、LAD或RCA Z值為2.0～<2.5[5]。

1.3方法 (1)收集研究對(duì)象的臨床資料，包括性別、入院時(shí)日齡、KD分型(CKD/IKD)、IVIG治療前熱程，IVIG治療前1 d WBC、血紅蛋白(Hb)、PLT、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEU)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(LYM)、CRP、ESR、降鈣素原(PCT)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、ALB、ALT、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、鈉離子(Na+)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)，并分別計(jì)數(shù)ALT>40 U/L及AST>40 U/L的患兒例數(shù)，計(jì)數(shù)Na+<130 mmol/L的患兒例數(shù)，以及ALB<30 g/L的患兒例數(shù)。(2)分析6月齡以下KD患兒發(fā)生CAL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2 結(jié) 果

2.16月齡以下KD患兒發(fā)生CAL的特點(diǎn) 6月齡以下KD患兒112例中男57例，女55例，男女比例為1.06∶1.00。發(fā)生CAL者54例，發(fā)生率為48.2% (54/112)，其中男29例，女25例，男女比例為1.16∶1.00。CAL的部位：雙側(cè)CAL占55.6%(30/54)，僅左側(cè)CAL占29.6%(16/54)，僅右側(cè)CAL占14.8%(8/54)。CAL的類型：僅擴(kuò)張及小型冠狀動(dòng)脈瘤占88.9%(48/54)，中型冠狀動(dòng)脈瘤占9.3%(5/54)，巨大冠狀動(dòng)脈瘤占1.9%(1/54)，無(wú)冠狀動(dòng)脈血栓及閉塞發(fā)生。應(yīng)用IVIG治療前不同熱程患兒CAL的發(fā)生情況：熱程<5 d的患兒共32例，發(fā)生CAL者11例，發(fā)生率為33.4%(11/32)，占所有發(fā)生CAL患兒的23.4%(11/54)；熱程5～10 d的患兒共56例，發(fā)生CAL者27例，發(fā)生率為48.2%(27/56)，占所有發(fā)生CAL患兒的50.0%(27/54)；熱程≤10 d的患兒共88例，發(fā)生CAL者38例，發(fā)生率為43.2%(38/88)，占所有發(fā)生CAL患兒的70.4%(38/54)；熱程>10 d的患兒共24例，發(fā)生CAL者16例，發(fā)生率為66.7%(16/24)，占所有發(fā)生CAL患兒的29.6%(16/54)。

2.26月齡以下KD患兒發(fā)生CAL的單因素分析 兩組IVIG治療前熱程比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余各指標(biāo)在兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表1。

表1 6月齡以下KD患兒發(fā)生CAL的單因素分析

2.36月齡以下KD患兒發(fā)生CAL的多因素Logistic回歸分析 將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析模型,結(jié)果顯示， IVIG治療前熱程長(zhǎng)是6月齡以下KD患兒發(fā)生CAL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.113，P=0.033，95%CI：1.009～1.228，β=0.107)。

3 討 論

KD可以造成多系統(tǒng)功能受累，CAL是其最主要的心血管并發(fā)癥。80%以上的CAL始于KD病程10 d內(nèi)，Z值<2.5的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張最常見(jiàn)，其發(fā)生率高達(dá)32%～50%[2]。本研究中有70.4%的CAL發(fā)生于應(yīng)用IVIG治療前熱程≤10 d的患兒，本研究?jī)H擴(kuò)張及小型冠狀動(dòng)脈瘤占88.9%。CAL是影響KD患兒遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素。KD缺乏特異性的診斷指標(biāo)，2017年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)關(guān)于KD診斷、治療及遠(yuǎn)期管理的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中提出主要依據(jù)熱程和臨床表現(xiàn)進(jìn)行KD診斷[5]。2020年，日本《川崎病診斷指南第6次修訂版》[6]對(duì)KD的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新，該版指南中刪除了對(duì)特定熱程的診斷要求。本研究112例KD患兒發(fā)生CAL者占48.2%，遠(yuǎn)高于日本《川崎病診斷指南第6次修訂版》[6]中提出的25%的發(fā)生率。許亦鋒等[7]研究發(fā)現(xiàn)，≤6月齡患兒KD臨床表現(xiàn)不典型，IKD發(fā)病率高，并發(fā)CAL的患兒較多，與本研究結(jié)果相符。

關(guān)于KD患兒發(fā)生CAL的危險(xiǎn)因素不同研究結(jié)果不同，如王茜等[8]研究顯示，年齡較小、PLR升高及Hb水平降低是KD患兒發(fā)生CAL的危險(xiǎn)因素；張小平等[9]研究顯示，CRP、PCT水平升高是KD患兒發(fā)生CAL的危險(xiǎn)因素，有皮疹癥狀是KD患兒發(fā)生CAL的保護(hù)因素；王策等[10]研究顯示，男性及CRP水平明顯升高是KD患兒發(fā)生CAL的危險(xiǎn)因素。NLR和PLR可作為系統(tǒng)性炎癥的標(biāo)志物。CHANG等[11]、袁迎第等[12]報(bào)道NLR可作為預(yù)測(cè)KD患兒發(fā)生CAL的參考指標(biāo)之一；KANAI等[13]研究顯示，PLR和NLR聯(lián)合檢測(cè)可作為KD患兒IVIG治療抵抗的預(yù)測(cè)因子。本研究所得結(jié)果與上述研究存在一定差異，考慮可能與納入研究的患兒年齡、地區(qū)差異等有關(guān)。本研究中，IVIG治療前熱程長(zhǎng)是6月齡以下KD患兒發(fā)生CAL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與王亞洲等[14]報(bào)道的KD患兒發(fā)生CAL與其熱程密切相關(guān)的結(jié)果相符。研究發(fā)現(xiàn)，IVIG的延遲使用是KD患兒發(fā)生CAL的危險(xiǎn)因素之一[15]。早期應(yīng)用IVIG治療可降低KD患兒CAL的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16]。也有研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱4 d內(nèi)早期給予IVIG治療可能不會(huì)增加CAL的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及IVIG的耐藥性[17]。此外，本研究中IVIG治療前熱程≤10 d的患兒共88例，發(fā)生CAL者38例，發(fā)生率為43.2%(38/88)；熱程>10 d的患兒共24例，發(fā)生CAL者16例，發(fā)生率為66.7%(16/24)，也提示熱程越長(zhǎng)，患兒發(fā)生CAL的風(fēng)險(xiǎn)越高，因此，早期診斷、早期治療對(duì)降低CAL的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。目前，隨著基因與疾病發(fā)生、發(fā)展的研究不斷深入，有研究報(bào)道ITGA2rs1126643基因與KD患兒CAL的易患性及嚴(yán)重程度有關(guān)[18]。基因與CAL的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，IVIG治療前熱程長(zhǎng)是6月齡以下KD患兒發(fā)生CAL的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，臨床醫(yī)師應(yīng)對(duì)KD進(jìn)行早期診斷，并早期應(yīng)用IVIG進(jìn)行治療，減少CAL的發(fā)生，從而改善KD患兒的預(yù)后。本研究的不足之處為樣本量少，納入觀察指標(biāo)少，今后將通過(guò)多中心、大樣本的臨床研究對(duì)結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。