●王敏

目前，乳腺癌患者的生存率有了顯著改善，唯獨(dú)三陰性乳腺癌療效不佳?？上驳氖?，隨著PARP抑制劑和戈沙妥珠單抗的出現(xiàn)，三陰性乳腺癌治療已初顯曙光。

三陰性乳腺癌為何更兇險(xiǎn)

乳腺癌病理檢測(cè)有3個(gè)指標(biāo)最重要：雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）。根據(jù)這3個(gè)指標(biāo)檢查結(jié)果的不同組合，乳腺癌分為不同的型，常見的有3種：①激素反應(yīng)型—ER或PR受體陽性；②癌基因表達(dá)型—Her-2高表達(dá)（Her-2強(qiáng)陽性）；③三陰型—ER、PR和Her-2均為陰性。

抗癌藥物要發(fā)揮作用，必須在腫瘤細(xì)胞上找到作用的“靶子”（藥物靶點(diǎn)）。三陰型乳腺癌由于缺乏ER、PR和HER-2，讓乳腺癌內(nèi)分泌治療和針對(duì)Her-2的靶向治療均無效，患者往往只有化療“一條路”。而化療毒性比較大，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同吋，正常細(xì)胞也受到傷害。相當(dāng)一部分患者承受不了化療的毒副作用帶來的痛苦，且因“盲目”化療容易產(chǎn)生耐藥，3年內(nèi)的復(fù)發(fā)率高達(dá)40%～50%，一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移則幾乎不可治愈。

更為矚目的是，三陰性乳腺癌在亞洲年輕女性群體中占比較高，占乳腺癌15%～20%。正因?yàn)槿绱耍幮匀橄侔┛胺Q最“毒”的乳腺癌，是乳腺癌治療中的一道難題。

有沒有更好的方法，可以以較小代價(jià)換來三陰性乳腺癌較好療效？目前臨床研究發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)比較成功的方向：一個(gè)是PARP抑制劑；二是ADC藥物（抗體偶聯(lián)藥物）。

PARP抑制劑用“合成致死”機(jī)制治療癌癥

我們機(jī)體發(fā)育的任何階段都可能發(fā)生DNA損傷，若損傷得不到正確修復(fù)，則可能引發(fā)細(xì)胞凋亡。正常情況下，體內(nèi)有對(duì)應(yīng)的修復(fù)團(tuán)隊(duì)，包括DNA單鏈和雙鏈修復(fù)。

DNA單鏈損傷依賴于聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）修復(fù)，雙鏈損傷則依賴于同源重組（HRR）修復(fù)。參與HRR修復(fù)的蛋白非常之多，BRCA1/2最著名。BRCA1/2基因突變稱之為同源重組修復(fù)缺陷（HRD）。

基因分析發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌患者中有相當(dāng)一部分?jǐn)y帶了BRCA基因突變，其細(xì)胞DNA雙鏈損傷修復(fù)存在缺陷，基因組出現(xiàn)不穩(wěn)定性狀態(tài)，容易接受特定治療。如果攜帶BRCA基因突變的腫瘤患者，再使用PARP抑制劑，使細(xì)胞DNA單鏈修復(fù)也出現(xiàn)障礙，則會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞死亡。

這種使DNA損傷兩種修復(fù)途徑（DNA單鏈修復(fù)與雙鏈修復(fù)）均出現(xiàn)障礙，而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的方法，就是“合成致死”作用機(jī)制。（正常細(xì)胞因無BRCA1/2突變，使用PARP，DNA不會(huì)合成致死）

PARP抑制劑歐美上市的藥物目前有三個(gè)：奧拉帕尼、尼拉帕尼及蘆卡帕利；中國(guó)大陸上市的有兩個(gè)，奧拉帕尼（利普卓）與尼拉帕尼。

ADC類藥物戈沙妥珠單抗

三陰性乳腺癌不表達(dá)HER2，因此，研究者正在開發(fā)可替代的靶點(diǎn)。在探索Trop-2（一種在乳腺癌中過度表達(dá)的跨膜糖蛋白）相關(guān)靶點(diǎn)的過程中，戈沙妥珠單抗應(yīng)運(yùn)而生。

Trop-2（人滋養(yǎng)細(xì)胞表面糖蛋白抗原2），在正常組織中表達(dá)很低或幾乎沒有，而在多種腫瘤中表達(dá)明顯升高，其中乳腺癌高達(dá)78%，三陰性乳腺癌高達(dá)95%。

戈沙妥珠單抗（sacituzumabgovitecan）是針對(duì)Trop-2靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），結(jié)構(gòu)包括一個(gè)人源化Trop-2抗體，一個(gè)SN-38有效載荷，和一個(gè)可水解連接子。既有抗體藥物的高特異性，也有細(xì)胞毒藥物的高活性。

戈沙妥珠單抗的特點(diǎn)在于人源化單克隆抗體，可高度特異性與Trop-2抗原相結(jié)合，將SN-38載荷中的細(xì)胞毒藥物（伊利替康的活性代謝物）帶到癌細(xì)胞區(qū)域釋放出來，起到精準(zhǔn)殺傷癌細(xì)胞的作用。在提高藥效的同時(shí)，可減少對(duì)非靶標(biāo)細(xì)胞的毒副作用，可謂一石二鳥。