陳仕云, 高永好, 楊士偉, 吳宗好, 何 勇

鹽酸文拉法辛合成工藝改進

陳仕云1, 高永好2, 楊士偉2, 吳宗好2, 何 勇3

(1. 合肥學院 分析測試中心, 安徽 合肥 230601; 2. 合肥華方醫(yī)藥科技有限公司, 安徽 合肥 230088;3. 合肥工業(yè)大學 化學與化工學院, 安徽 合肥 230009)

為了改進鹽酸文拉法辛的合成工藝以利于工業(yè)化生產(chǎn)，提出用乙酸替代鹽酸制備1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)環(huán)己醇乙酸鹽(3)，無需解離，直接進入下一步反應(yīng)。以對甲氧基苯乙腈和環(huán)己酮為原料，經(jīng)縮合、還原、甲基化反應(yīng)合成鹽酸文拉法辛，總收率在62% 以上，通過核磁共振對結(jié)構(gòu)進行表征。培養(yǎng)(3)的單晶并通過X射線衍射儀測定晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明：優(yōu)化后的工藝路線具有產(chǎn)品純度高、操作簡單、易工業(yè)化等優(yōu)點；晶體為正交晶系，空間群為2(1)/，晶胞參數(shù)為：=(0.671 7±0.001 2) nm，=(0.939 1±0.001 8) nm,=(2.757 0±0.000 5) nm，=90°，=90°，=90°，＝(1.739 1±0.000 5) nm3，＝4,＝0.083 mm-1，(000)＝676，晶體密度為1.186 g×cm-3。用差熱同步分析法考察(3)的熱性能，熔點為161.52 ℃，熱分解溫峰為258.42 ℃，熱穩(wěn)定性較好。

鹽酸文拉法辛；工藝改進；晶體結(jié)構(gòu)；熱性能

1 前言

鹽酸文拉法辛(Venlafaxine hydrochloride，1)為5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)雙重再攝取抑制劑(SNRIs)，是二環(huán)類非典型抗抑郁藥。化學名為(±)-1-[2-(二甲胺基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]-環(huán)己醇鹽酸鹽，由美國Wyeth-Ayerst公司研發(fā)，片劑和緩釋膠囊分別于1994年和1997年在美國上市，臨床主要用于治療各種類型抑郁癥[1-2]，多年來均居世界暢銷藥物的前列。鹽酸文拉法辛緩釋片為第5批國家集采產(chǎn)品，因此對鹽酸文拉法辛原料合成工藝的改進，提高收率，降低成本具有重要意義。

根據(jù)合成化合物(1)的起始物料不同，合成方法主要有以下4種[3]。

(1) 4-甲氧基苯乙酸為原料，經(jīng)二氯亞砜酰氯化、二甲胺胺化、環(huán)己酮加成、最終硼氫化鈉還原反應(yīng)得到鹽酸文拉法辛，收率38%。Arnalot 等[4]經(jīng)乙醇酯化、與甲酸乙酯Claisen縮合、二甲胺胺化反應(yīng)、催化氫化反應(yīng)、環(huán)己酮格氏反應(yīng)得到鹽酸文拉法辛，需要用到腐蝕性試劑氯化亞砜，廢酸氣不利于環(huán)境保護且在應(yīng)用格氏試劑時條件也較苛刻，給工業(yè)化生產(chǎn)帶來一定的局限性。

(2) 4-甲氧基苯甲醛[5]為原料，與環(huán)己酮經(jīng)格氏、氧化、溴化、氰化、催化還原及甲基化反應(yīng)得到鹽酸文拉法辛，收率24.2%。該路線較長，收率較低，且用到了劇毒試劑氰化物，工業(yè)化應(yīng)用價值不大。

(3) 以苯甲醚為原料[6]，與氯乙酰氯經(jīng)Friedel-Crafts酰化反應(yīng)、二甲胺胺化反應(yīng)、還原溴代反應(yīng)及格氏加成反應(yīng)得到目標產(chǎn)物，收率11%。該路線反應(yīng)步驟長，收率低，生產(chǎn)成本高，且需使用格氏試劑和PBr3，不利環(huán)境保護和產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

(4) 以甲氧基苯乙腈為原料，與環(huán)己酮在堿性條件下[7-9](氫化鉀、醇鈉、氫氧化鈉)下進行縮合反應(yīng)，再用NaBH4、氫化鋁鋰或鈀碳等體系還原，最后經(jīng)甲基化反應(yīng)得化合物(1)，總收率50% 以上；以氫化鉀為堿催化劑時，使用量大、且需對溶劑進行無水化處理；在還原反應(yīng)中，硼氫化鈉用量大，過量硼氫化鈉后處理麻煩；以氫化鋁鋰為還原劑，溶劑需無水處理且容易著火，后處理過程中產(chǎn)生大量的固廢、廢水；鈀碳體系，價格昂貴，不利于成本控制。

在文獻[10-11]基礎(chǔ)上，本研究以甲氧基苯乙腈、環(huán)己酮為原料，用價廉的NaOH/(-C4H9)4NBr作縮合體系，以雷尼鎳作還原反應(yīng)的催化劑、最終甲基化合成化合物(1)，該路線收率高，產(chǎn)品純度好，合成條件溫和，產(chǎn)品總收率達62%。通過氫譜1H-NMR和碳譜13C-NMR對合成化合物(1)結(jié)構(gòu)進行表征，利用熱分析手段對熱性能進行研究，培養(yǎng)中間體(3)單晶，對晶體結(jié)構(gòu)進行測定與分析中間體和產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)均通過核磁共振(NMR)表征。

2 實驗方法

2.1 實驗儀器與試劑

儀器：1H-NMR和13C-NMR用AVANCE-400核磁共振儀(Bruker公司，TMS為內(nèi)標，以CDCl3或DMSO-d為溶劑)；高效液相色譜法(HPLC)用日本島津LC-20AD高效液相色譜儀(歸一化法)測定；質(zhì)譜MS用美國SCIEX API 4000 三重四極桿液質(zhì)聯(lián)用儀(美國AB 公司)；單晶用德國Bruker公司的SMART APEX IICCD X-射線單晶衍射儀測定；差熱熱重聯(lián)（DSC-TG）用梅特勒TG/DSC-2熱重/差熱同步分析儀；熔點用上海申光儀器儀表有限公司W(wǎng)RS-1B數(shù)字熔點儀測定。

試劑：對甲氧基苯乙腈購自上海有朋化工有限公司；環(huán)己酮、乙酸、甲醛、甲酸、氫氧化鈉、四丁基溴化銨(TBAB)、甲醇、雷尼鎳、氨甲醇、乙酸乙酯、氯化氫異丙醇溶液等分析純試劑購自中國國藥集團有限公司，去離子水為自制。

2.2 方法與步驟

合成路線見圖1。

圖1 鹽酸文拉法辛的合成路線

2.2.1 1-[氰基(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇(2)的合成

在2 L三口瓶中加入150 mL純化水、150 mL甲醇、20 g(0.5 mol)NaOH和10 g (0.03 mol)四丁基溴化銨，攪拌溶解，冷卻至(15±5 ) ℃。再加入300 g(2.04 mol)對甲氧基苯乙腈和270 g(2.75 mol)環(huán)己酮，(15±5 ) ℃攪拌3 h。反應(yīng)完畢，加入純化水900 mL，攪拌30 min，過濾，濾餅用2 L水打漿，過濾，55 ℃鼓風干燥，得中間體(2) 466.2 g，收率93.2%，純度99.9%(HPLC：C8柱，4.6 mm×250 mm，5 μm)；以乙腈-0.1 mol×L-1磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0)(體積比18:82)為流動相A，乙腈-0.1 mol×L-1磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0) (體積比40:60)為流動相B；梯度洗脫(0～10 min：A 100%—A 100%; 10～65 min：A 0%—A 0%; 65～75 min：A 0%—A 0%; 75～77 min：A 0%—A 100%; 77～90 min：A 100%—A 100%；其中A 100%表示流動相A成分為100%，B成分為0%；A 0%表示流動相A成分為0%，B成分為100%); 流速1 mL×min-1; 波長225 nm; 柱溫35 ℃; 進樣體積10 μL; 熔點m.p. 123.6～124.8 ℃; ESI-MS(質(zhì)荷比/): 246.2[M+H]+；1H-NMR (400 MHz, CDCl3), 化學位移: 7.26～7.28 (雙峰d, 耦合常數(shù)=8.0 Hz, 2H, ArH), 6.89～6.91(d,=8.0 Hz, 2H, ArH), 3.81(單峰s, 3H, OCH3), 3.73(s, 1H, OH), 1.73(多重峰m, 1H, CH in Hex), 1.56(m, 9H, CH in Hex), 1.17(m, 1H, CH in Hex);13C-NMR (101 MHz, CDCl3),: 159.73, 130.63, 123.70, 119.85, 114.07, 72.72, 55.33, 49.34, 34.98, 34.87, 25.19, 21.56, 21.50.

2.2.2 1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)環(huán)己醇乙酸鹽(3)的合成

將 300 g(1.22 mol)中間體(2)、雷尼鎳90 g、氨水180 mL和3 L甲醇加入高壓釜中，在0.2～0.5 MPa 氫化反應(yīng)，(50±5 ) ℃，攪拌3 h。反應(yīng)完畢，抽濾，回收雷尼鎳，濾液減壓回收甲醇，濃縮至干，加入2.1 L乙酸乙酯溶解，室溫下滴加80 g(1.32 mol)冰乙酸，約10 min滴加完畢，繼續(xù)攪拌有大量固體析出，室溫攪拌2 h，抽濾，濾餅用1 L乙酸乙酯淋洗，得到中間體(3) 315.2 g，收率83.2%，純度99.1%(HPLC檢測條件同前)；m.p.161.3-163.2 ℃; ESI-MS(/): 250.3[M+H]+;1H-NMR(400 MHz, DMSO-d): 7.15 (d,= 8.6 Hz, 2H), 6.85 (d,= 8.6 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.27 (雙重雙峰dd,= 12.7, 5.6 Hz, 1H), 2.96 (dd,= 12.7, 8.8 Hz, 1H), 2.72(dd,= 8.8, 5.6 Hz,1H), 1.77(s, 3H), 1.51(m, 4H), 1.34 (m, 3H), 1.09(m, 2H), 0.96 (m, 1H).13C-NMR(100 MHz, DMSO-d): 174.06, 158.41, 132.51, 131.04, 113.82, 72.44, 55.43, 41.05, 37.24, 33.85, 26.03, 23.74, 21.90, 21.69.

2.2.3 鹽酸文拉法辛(1)的合成

向反應(yīng)瓶中加入200 g(0.64 mol)中間體(2)、純化水1 L、200 mL甲酸、150 mL甲醛，加熱至回流，攪拌反應(yīng)20 h，減壓回收溶劑至干，加入純化水400 mL，400 mL乙酸乙酯，用質(zhì)量分數(shù)為10% 氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH約10，分取乙酸乙酯層，水層400 mL乙酸乙酯萃取2次，合并有機層，用400 mL水洗3次，有機層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液，在(10±5) ℃下緩慢加入質(zhì)量分數(shù)為30% 鹽酸異丙醇120 mL，攪拌析晶2 h，過濾，濾餅用400 mL乙酸乙酯淋洗，得鹽酸文拉法辛164.1 g，收率80.9%，純度99.9%(HPLC檢測條件同前); m.p. 215.6～217.2 ℃。ESI-MS(/): 278.2[M+H]+;1H-NMR(400 MHz, DMSO-d),: 9.75(s, 1H), 7.27(d,= 8.8Hz, 2H), 6.90(d,=8.8 Hz, 2H), 4.61(s, 1H), 3.75(s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.48(s, 1H), 3.11(s, 1H), 2.67(d,= 4.0 Hz, 3H), 2.58(d,= 4.0 Hz, 3H), 1.59(m, 2H), 1.44(m, 3H), 1.33(s, 1H), 1.22(m, 2H), 1.04 (m,2H).13C-NMR (100 MHz, DMSO-6): 158.25, 130.73, 130.56, 113.59, 72.07, 58.12, 54.96, 49.93, 3.08, 42.76, 36.08, 33.09, 25.25, 21.34, 20.94.

2.3 中間體(3)單晶制備及結(jié)構(gòu)測定

向三口燒瓶中加入適量的異丙醇，加熱至70 ℃，分次加入中間體(3)，振搖溶解并使中間體(3)過量，趁熱過濾、濾液置于試管中，室溫(20～25) ℃下放置3 d，得到白色晶體。選取尺寸為0.25 mm×0.30 mm×0.16 mm 的中間體(3)單晶，在X-射線衍射儀上用波長為0.071 07 nm的MoKα 射線，(293±2) K溫度條件下，以方式掃描，范圍為2.29 °<<25.00 °，-7≤≤7，-11≤≤11，-32≤≤ 32，其中為衍射角，、、分別為晶面衍射指標,共收集10 690個衍射點，選取>2()的1 516個點(為衍射強度，()為衍射強度的標準誤差)，用于結(jié)構(gòu)的測定和修正，晶體結(jié)構(gòu)由直接法解出，并用全矩陣最小二乘法(F2)進行精修，結(jié)構(gòu)分析[12-16]用 SHELXL-97 軟件包完成。

3 結(jié)果與討論

3.1 不同溶劑對中間體(2)制備的影響

不同溶劑對中間體(2)制備的影響見表1。表中MeOH:H2O為甲醇(MeOH)與H2O的體積比，EtOH:H2O為乙醇(EtOH)與水的體積比。由表可知，當以水為溶劑時，反應(yīng)收率和產(chǎn)物純度較低，這是因為對甲氧基苯乙腈和環(huán)己酮均為液體，與水形成兩相，在相轉(zhuǎn)移催化劑存在條件下，慢慢有中間體(2)固體析出，在析出過程中可能將對甲氧基苯乙腈和環(huán)己酮這2種起始物料包裹，導致產(chǎn)品收率和純度降低。陶惠華[10]采用甲苯重結(jié)晶來除去未反應(yīng)完全或包裹的甲氧基苯乙腈和環(huán)己酮，以期提高純度。當以甲醇和乙醇為溶劑時，反應(yīng)收率較低，但產(chǎn)物純度較高，可能是因為有機溶劑甲醇和乙醇對起始物料和產(chǎn)品有一定的溶解度，導致析晶不完全；改用不同比例甲醇或乙醇和水的混合溶劑時，甲醇或乙醇對生成產(chǎn)物有一定溶解度，形成均相，不存在產(chǎn)物包裹起始物料現(xiàn)象，未反應(yīng)完全的物料溶于混合溶劑，抽濾后存在濾液中，產(chǎn)物不經(jīng)重結(jié)晶可直接用于下一步反應(yīng)。通過優(yōu)化醇與水的比例發(fā)現(xiàn)，醇比例過大影響收率，水比例過大影響產(chǎn)品純度，甲醇或乙醇與水體積比為1:1的混合溶劑對產(chǎn)物的收率和純度影響較小。考慮到甲醇價格低于乙醇，從工業(yè)化生產(chǎn)成本角度，最終選擇MeOH:H2O=1:1為反應(yīng)溶劑，收率和純度分別達93.2% 和99.7%。

表1 不同溶劑對中間體(2)制備的影響a

aReaction conditions:-methoxyphenylacetonitrile 2.04 mol, cyclohexanone 2.75 mol, NaOH 0.5 mol, tetrabutylammonium bromide 0.03 mol, solvent 300 mL, (15±5) ℃, 3h.bDetection by HPLC (area normalization method)

表2 不同成鹽方式對中間體(3)制備的影響

3.2 不同成鹽方式對鹽酸文拉法辛制備的影響

本研究考察了乙酸、質(zhì)量分數(shù)為37% 的鹽酸、氯化氫異丙醇溶液3種不同成鹽方式對化合物3制備的影響，結(jié)果見表2。由表可知，用37% 鹽酸直接成鹽，反應(yīng)收率較低，只有45.8%。當改用氯化氫異丙醇溶液成鹽時，反應(yīng)收率可顯著提高至75.1%，但純度不高(94.62%)；改用乙酸成鹽時，反應(yīng)收率提高到90.2% 且純度達99.11%。另外，采用中間體(3)鹽酸鹽為起始物料制備鹽酸文拉法辛時，先要將中間體(3)鹽酸鹽游離成堿，最后經(jīng)Eschweiler-Clarke反應(yīng)得到鹽酸文拉法辛；而采用中間體(3)乙酸鹽直接經(jīng)Eschweiler-Clarke反應(yīng)得到鹽酸文拉法辛，省去游離工序，操作簡單，有利于工業(yè)化制備。

3.3 中間體(3)晶體結(jié)構(gòu)解析

中間體(3)晶體的分子結(jié)構(gòu)和晶胞堆積分別如圖2、3所示，晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)及精修參數(shù)、主要鍵長、鍵角、扭角數(shù)據(jù)見表3～6，表中CCDC為單晶編號。

圖2 中間體(3)的分子結(jié)構(gòu)

圖3 中間體(3)的晶胞堆積圖

表3 中間體(3)的晶體數(shù)據(jù)和結(jié)構(gòu)精修參數(shù)

表4 中間體(3)的部分鍵角

表5 中間體(3)的部分鍵長

測試結(jié)果顯示該晶體為正交晶系，空間群為2(1)。晶體學參數(shù)為：=(0.671 7±0.001 2) nm,=(0.939 1±0.001 8) nm,=(2.757±0.000 5) nm,=90°,=90°,=90°,＝(1.739 1±0.000 5) nm3,＝4,＝0.083 mm-1,(000)＝676,、、分別為晶胞的3 個單位向量的長度，為和之間的夾角，為晶胞體積，為晶胞中分子數(shù)，為線性吸收系數(shù)，(000)為晶胞中的電子數(shù)，晶體密度為1.186 g×cm-3，CCDC號為2 091 630。該晶體結(jié)構(gòu)由Patterrson直接法解出，原子位置均由差值Fourier合成法得到。分子結(jié)構(gòu)有1 516個參數(shù)，由塊矩陣最小二乘法進行優(yōu)化(對于氫原子采用各向同性熱參數(shù)，對于非氫原子采用各向異性熱參數(shù))。對于>2σ()數(shù)據(jù)的最終偏差因子1=0.047 5，2=0.103 6，最佳擬合度=0.988，最終差值電子云密度的最高峰為226 e×nm-3，最低峰為-249 e×nm-3。

表6 中間體(3)的部分扭轉(zhuǎn)角

從圖3 中可以看出，中間體(3)晶體的最小單元由4個分子構(gòu)成，其中乙酸陰離子和1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)環(huán)己醇陽離子均勻分布在晶胞中，且以晶胞中心對稱；乙酸根陰離子和1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)環(huán)己醇陽離子均以平面結(jié)構(gòu)進行堆積，相互交錯形成了層狀結(jié)構(gòu)的晶體。從表6中扭轉(zhuǎn)角數(shù)據(jù)可以看出，多數(shù)扭轉(zhuǎn)角均接近0°或180°，進一步證明了乙酸根陰離子和1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)環(huán)己醇陽離子的平面骨架結(jié)構(gòu)，平面結(jié)構(gòu)有利于晶體堆積更加緊密，能夠獲得較高的晶體密度。從表5可以看出，1-(2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基)環(huán)己醇陽離子中C(9)─C(10)、C(10)─C(11)、C(11)─C(12)、C(12)─C(13)、C(13)─C(14)、C(14) ─C(15)的鍵長分別為0.137 6、0.141 2、0.140 4、0.137 1、0.141 2、0.141 3 nm，鍵長基本相同，為典型共軛芳香環(huán)；C(1)─C(2)、C(2)─C(3)、C(3)─C(4)、C(4)─C(5)、C(5)─C(6)、C(6) ─C(1)的鍵長分別為0.153 7、0.154 7、0.152 6、0.149 1、0.157 4、0.153 3 nm，鍵長基本相同，其中環(huán)己烷為椅式構(gòu)象。

圖4 中間體(3)的DSC-TG曲線

3.4 中間體(3)的熱穩(wěn)定性能

在 N2體積流量為50 mL×min-1、以10 ℃×min-1升溫速率，從20 ℃升至450 ℃測試中間體(3)的DSC-TG曲線，樣品質(zhì)量為3.6 mg，結(jié)果見圖4。由圖4可見，中間體(3)的DSC曲線在161.52 ℃有一個吸熱峰，為熔化過程的吸熱峰，即中間體(3)的熔點為161.52 ℃。當熔化完成后，隨著溫度升高，立即開始發(fā)生分解，分解峰溫為258.42 ℃。從TG曲線看出，在111.76 ℃之前，幾乎沒有失重，說明溫度低于111.76 ℃時，化合物較為穩(wěn)定；在溫度從117.76升至184.56 ℃的過程中，中間體(3)開始失重，累計失重為21.10%，與化合物中失去一分子乙酸相符；隨著溫度的進一步升高，開始快速分解，265.38 ℃時分解結(jié)束，失重76.26%。

4 結(jié)論

以對甲氧基苯乙腈為主要原料，經(jīng)縮合、氫化、甲基化等步驟制備了鹽酸文拉法辛，該方法成本低、反應(yīng)簡單、收率高、易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。本研究對路線中關(guān)鍵步驟進行了工藝探討和優(yōu)化：

(1) 溶劑的性質(zhì)和比例對中間體(2)的制備具有較大影響，以混合溶劑MeOH:H2O=1:1為反應(yīng)溶劑，中間體(2)的收率和純度分別達93.2% 和99.7%，替代文獻[10-11]環(huán)己烷、甲苯重結(jié)晶或萃取工序。

(2) 中間體(3)制備過程中，采用乙酸成鹽替代原先工藝中氯化氫異丙醇成鹽方式，反應(yīng)收率和純度明顯提高，無需用堿游離直接經(jīng)Eschweiler-Clarke反應(yīng)得到鹽酸文拉法辛，省去游離工序，操作簡單，有利于工業(yè)化制備。

(3) 培養(yǎng)并獲得了中間體(3)的單晶，經(jīng)結(jié)構(gòu)測定和解析可知其為正交晶系，空間群為2(1)，晶體學參數(shù)為：=(0.671 7±0.001 2) nm，=(0.939 1±0.001 8) nm，=(2.757 0±0.000 5) nm，= 90°，= 90°，= 90°，＝(1.739 1±0.000 5) nm3，晶體密度為1.186 g×cm-3。

(4) 熱分析結(jié)果表明，中間體(3)的熔點為161.52 ℃，熔化后隨即分解，分解溫峰為258.42 ℃。

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Improved synthesis of venlafaxine hydrochloride

CHEN Shi-yun1, GAO Yong-hao2, YANG Shi-wei2, WU Zong-hao2, HE Yong3

(1. Analytical & Testing Center, Hefei University, Hefei 230601, China;2. Hefei Huafang Pharmaceutical Technology Co. Ltd., Hefei 230088, China;3. School of Chemistry and Chemical Engineering, Hefei University of Technology, Hefei 230009, China)

In order to improve the synthetic process of venlafaxine hydrochloride for industrial production, it was proposed to replace hydrochloric acid with acetic acid to prepare 1- (2-amino-1- (4-methoxyphenyl) ethyl) cyclohexanol acetate (3) without dissociation. Venlafaxine hydrochloride was synthesized from p-methoxyphenyl acetonitrile and cyclohexanone by condensation, reduction and methylation. The overall yield was over 62%. The structure was characterized by NMR and the single crystal of (3) was prepared and the crystal structure was determined by X-ray diffractometry. The results show that the optimized process has the advantages of high purity, simple operation and easy industrialization. The crystal is orthorhombic and the space group is2 (1) /. The cell parameters are:=(0.671 7 ± 0.001 2) nm,=(0.939 1 ± 0.001 8) nm,=(2.757 0± 0.000 5) nm,= 90°,= 90°,= 90°,＝(1.739 1±0.000 5) nm3,＝4,＝ 0.083 mm-1, F (000) = 676, and the crystal density is 1.186 g×cm-3. The thermal properties of (3) were investigated by differential thermal simultaneous analysis with melting point of 161.52 ℃ and thermal decomposition temperature of 258.42 ℃.

venlafaxine hydrochloride; process improvement; crystal structure; thermal performance

1003-9015(2022)04-0579-07

R971.43

A

10.3969/j.issn.1003-9015.2022.04.014

2021-07-01；

2021-09-13。

“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項(2017ZX09201003)；安徽省教育廳高校自然科學研究項目(KJ2020A672)。

陳仕云(1981-)，女，安徽鳳陽人，合肥學院實驗師，碩士。

何勇，E-mail：410452166@qq.com。

陳仕云, 高永好, 楊士偉, 吳宗好, 何勇.鹽酸文拉法辛合成工藝改進[J]. 高?；瘜W工程學報, 2022, 36(4): 579-585.

：CHEN Shi-yun, GAO Yong-hao, YANG Shi-wei, WU Zong-hao, HE Yong. Improved synthesis of venlafaxine hydrochloride [J]. Journal of Chemical Engineering of Chinese Universities, 2021, 36(4): 579-585.