謝依熱·哈木拉提，趙 倩，李 丞，宋 寧，王 穎，古麗潔合熱·吐爾遜，卜 軍，楊毅寧，3，

李曉梅1

1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，烏魯木齊 830054；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200127；3.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科，烏魯木齊 830001

心血管疾病和腦血管疾病均為血管管腔動(dòng)脈粥樣硬化或狹窄所引起的缺血性或出血性疾病［1］。我國現(xiàn)有心腦血管疾病患者2.90億人，心腦血管疾病死亡占居民整體疾病死亡的40.00%以上，位居首位［2］，以傷殘調(diào)整生命年為例，疾病負(fù)擔(dān)比重已升至22.90%［3］。隨著我國老齡化和城市化進(jìn)程加快，以及居民健康素養(yǎng)水平偏低、不健康生活方式等影響，居民心腦血管疾病危險(xiǎn)因素普遍暴露，呈現(xiàn)出在低齡化、低收入群體中快速增長以及個(gè)體聚集的趨勢［4］，嚴(yán)重影響人群身體健康，也為社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展帶來一定的負(fù)擔(dān)。

2012—2017 年我國心腦血管疾病治療費(fèi)用居疾病負(fù)擔(dān)首位［4］，其中位居前4 位的依次是冠心病（coronary artery heart disease，CHD）、原發(fā)性高血壓、腦梗死、腦出血［4］。我國心腦血管疾病治療費(fèi)用呈現(xiàn)規(guī)模大、增速快的雙重特點(diǎn)［5］。同時(shí)，我國心腦血管疾病治療費(fèi)用保持2位數(shù)增長（10.0%），顯著高于國民經(jīng)濟(jì)年均增長水平，在一定程度上影響了經(jīng)濟(jì)發(fā)展［4］。因此，本研究基于醫(yī)院電子病歷（electronic medical record，EMR） 的真實(shí)世界大數(shù)據(jù)，收集心腦血管疾病患者一般臨床資料以及血液相關(guān)指標(biāo)，回顧性分析心腦血管共患疾病的臨床特征和實(shí)際導(dǎo)致住院天數(shù)延長的影響因素，旨在為實(shí)際臨床工作中做好心腦血管疾病的三級預(yù)防，降低疾病發(fā)病率、減輕疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

利用EMR 選取2009 年12 月1 日—2020 年6 月30日首次于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院診斷為CHD 或腦血管病的患者作為研究對象，按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，將患者根據(jù)其診斷分為CHD 組、腦血管病組、心腦血管疾病共患組（以下簡稱共患組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡≥20 歲且≤80 歲。②住院治療期間診斷為CHD、腦血管疾病，其國際疾病分類第10 次修訂本（International Classification of Diseases 10，ICD-10）標(biāo)準(zhǔn)的編碼范圍為I20～I(xiàn)25（CHD、心絞痛、心梗），I60～I(xiàn)66（腦梗死、非創(chuàng)傷性腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作、非伴有腦梗死的腦動(dòng)脈狹窄或閉塞）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①基本信息、臨床資料、住院費(fèi)用等多個(gè)資料缺失病例。②急性或嚴(yán)重感染、休克。③嚴(yán)重肝腎功能不全或其他已知重大疾病。④既往或現(xiàn)患惡性腫瘤。⑤妊娠。

1.2 資料收集

研究數(shù)據(jù)均來自于醫(yī)院常規(guī)保留的住院病歷和醫(yī)院的EMR 系統(tǒng)。收集患者的一般人口學(xué)特征、入院后初次的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、出院診斷、住院費(fèi)用及住院天數(shù)。一般人口學(xué)特征包括：年齡、性別、住院天數(shù)、既往史（是否合并高血壓、糖尿病、房顫等）、個(gè)人史（吸煙、飲酒）、入院體格檢查［收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張 壓（diastolic blood pressure，DBP）、心率（heart rate，HR）等］。入院后初次的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果包括總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TAG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-Ch）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol，LDL-Ch）、尿素、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸、白細(xì)胞（white blood cell，WBC）及紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）計(jì)數(shù)、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelets，PLT）計(jì)數(shù)、總膽紅素（total bilirubin，TB）、直接膽紅 素（direct bilirubin， DB）、 非 結(jié) 合 膽 紅 素（unconjugated bilirubin，UBC）。住院費(fèi)用包括住院總費(fèi)用、自付費(fèi)用、治療費(fèi)、西藥費(fèi)、檢查費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)、耗材費(fèi)等。

1.3 相關(guān)定義

高血壓定義為既往診斷高血壓，即在未使用降壓藥物的情況下，非同日3 次測量血壓，SBP≥140 mmHg 和/或 DBP≥90 mmHg［6］（1 mmHg=0.133 kPa），或此次入院后3 次測量血壓或動(dòng)態(tài)血壓檢查提示收縮壓或舒張壓高于正常值、符合高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)者。糖尿病定義為既往診斷糖尿病，即：①典型糖尿病癥狀（煩渴多飲、多尿、多食、不明原因的體質(zhì)量下降）加上隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。②空腹血糖≥7.0 mmol/L。③葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，且有典型糖尿病癥狀者；若無典型糖尿病癥狀，需改日再次復(fù)查，復(fù)查葡萄糖負(fù)荷后2 h 血糖≥11.1 mmol/L。④糖化血紅蛋白≥6.5%［7］，或此次入院后完善相關(guān)檢查符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為糖尿病。房顫定義為既往診斷房顫，即心電圖表現(xiàn)為P 波消失，代之以大小、形態(tài)及時(shí)限均不規(guī)則的顫動(dòng)波，心室率大多不規(guī)整［8］；或此次入院后心電圖或動(dòng)態(tài)心電圖表現(xiàn)符合房顫表現(xiàn)，并在出院時(shí)診斷為房顫。血脂異常定義為既往診斷為血脂異常，即TC≥5.2 mmol/L，或TAG≥1.7 mmol/L，或LDL-Ch≥3.4 mmol/L，或HDL-Ch<1.0 mmol/L［9］；或住院期間血脂相關(guān)指標(biāo)符合血脂異常診斷。耗材費(fèi)用為檢查、治療、手術(shù)用的一次性材料費(fèi)之和，其他費(fèi)用為除了化驗(yàn)費(fèi)、檢查費(fèi)、西藥費(fèi)、耗材費(fèi)用以外的其他花費(fèi)。住院天數(shù)超過中位數(shù)定義為住院天數(shù)延長。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用STATA 和IBM SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行整理和分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量資料采用±s表示，3 組比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用Bonferroni 法；不符合正態(tài)分布的定量資料采用M（Q1，Q3）表示，采用Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。定性資料采用頻數(shù)（百分率）表示，采用Pearson 卡方檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。對住院總費(fèi)用與各類別費(fèi)用進(jìn)行Spearman 相關(guān)分析。采用Logistic 回歸模型分析共患組住院天數(shù)延長的影響因素：首先對組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且臨床中認(rèn)為可能與住院天數(shù)延長相關(guān)的指標(biāo)進(jìn)行單因素Logistic分析，然后將單因素Logistic分析中P<0.10 的變量納入多因素Logistic 回歸模型進(jìn)行分析。P<0.05（雙側(cè)）表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在對共患組進(jìn)行單因素、多因素Logistic 分析時(shí)，根據(jù)患者年齡分組，年齡≥65 歲為高齡組，并將小于該值的作為對照組。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

經(jīng)過篩選后，最終納入22 216例樣本，根據(jù)其初次入院治療的診斷分為CHD 組、腦血管病組、共患組。其中冠心病組12 274 例（55.2%），腦血管病組5 486例（24.7%），共患組4 456例（20.1%）。

3 組基線特征如表1 所示。3 組中男性比例、年齡、DBP、高血壓、糖尿病、血脂異?；疾÷时容^，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。相較于CHD和腦血管病組，共患組年齡較大（均P=0.000）。在CHD組中男性占比高（均P<0.05）、吸煙比例高（均P<0.05）、飲酒比例高（均P<0.05）。CHD組合并糖尿病的患者和合并血脂異常患者比例高（均P<0.05）。腦血管病組中，DBP 相對共患組、CHD 組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。

表1 CHD組、腦血管病組、共患組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general data among patients in the CHD group，cerebrovascular disease group and cardiovascular and cerebrovascular co-morbidities group

2.2 高HDL-Ch、高WBC、高Hb 影響心腦血管共患病的發(fā)生

3 組生化指標(biāo)特征如表2 所示。在CHD 組中，HDL-Ch水平低，尿素、Cr、TB、UBC、尿酸、RBC水平高；上述指標(biāo)在3組間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。在腦血管病組，TC、PLT 水平高，3組間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P=0.000）。共患組LDL-Ch、WBC、Hb 水平較高，3組間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。

表2 CHD組、腦血管病組、共患組患者生化指標(biāo)比較Tab 2 Comparison of blood biochemical indexes among patients in the CHD group，cerebrovascular disease group and cardiovascular and cerebrovascular co-morbidities group

2.3 心腦血管共患病住院期間耗材費(fèi)占比高

如表3 所示，對3 組住院總費(fèi)用及各類別費(fèi)用進(jìn)行組間分析，CHD組住院總費(fèi)用、化驗(yàn)費(fèi)用高（均P=0.000）；腦血管病組住院天數(shù)長，護(hù)理費(fèi)、醫(yī)療服務(wù)費(fèi)、治療操作費(fèi)、西藥費(fèi)高（均P=0.000）；而共患組耗材費(fèi)花費(fèi)高（P=0.000）。

表3 CHD組、腦血管病組、共患組住院天數(shù)及住院費(fèi)用比較Tab 3 Comparison of hospitalization days and costs among patients in the CHD group，cerebrovascular disease group and cardiovascular and cerebrovascular co-morbidities group

2.4 心腦血管共患疾病患者住院天數(shù)及各類別費(fèi)用的相關(guān)性分析

采用Spearman 相關(guān)分析，分析住院天數(shù)及各類別費(fèi)用與住院總費(fèi)用之間的相關(guān)性（表4）。3 組中腦血管病組住院天數(shù)與住院費(fèi)用之間相關(guān)性最高，而共患組最低。共患組的西藥費(fèi)、耗材費(fèi)、其他費(fèi)用與住院總費(fèi)用之間相關(guān)性較高。護(hù)理費(fèi)、醫(yī)療服務(wù)費(fèi)、治療操作費(fèi)等3 項(xiàng)與醫(yī)務(wù)人員工作、勞動(dòng)直接相關(guān)的費(fèi)用與其他類目相比在3組間相關(guān)性均不大。

2.5 對心腦血管共患疾病患者次均住院天數(shù)的影響因素進(jìn)行單因素、多因素分析

共患組住院天數(shù)中位數(shù)為8 d，住院天數(shù)超過8 d定義為住院天數(shù)延長。在統(tǒng)計(jì)分析前，對年齡進(jìn)行二分類變量轉(zhuǎn)換，將其分別分為高齡組、非高齡組。非高齡組作為高齡組的對照進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

在共患組中，相比女性，男性住院天數(shù)延長風(fēng)險(xiǎn)是 15.8% （OR=1.158， 95%CI1.004～1.336，P=0.045）；≥65 歲的心腦血管病共患人群與住院天數(shù)延長顯著相關(guān)（OR=1.317，95%CI1.112～1.559，P=0.000）；共患病人群中，血脂異常也會(huì)導(dǎo)致住院天數(shù)延 長（OR=1.361，95%CI1.167～1.586，P=0.000）。DB、PLT 升高及Hb 的降低也會(huì)在一定程度影響住院天數(shù)延長（均P<0.05）（表5）。

表5 共患組患者住院天數(shù)的影響因素分析Tab 5 Factor analysis of the number of hospitalization days in the cardiovascular and cerebrovascular co-morbidities group

Continued Tab

3 討論

本研究顯示，共患組年齡為（67±9）歲，在3 組中最高，且CHD 組和腦血管病組平均年齡均高于60歲；與既往相關(guān)研究結(jié)果［10］類似，表明隨著年齡增長，心腦血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)逐漸增加，尤其在60 歲以后增加更為顯著。在性別方面，本研究無論是CHD 組、腦血管病組或是共患組，男性占比均較女性高；由于男性和女性生理結(jié)構(gòu)、身體機(jī)能等不同，導(dǎo)致性別是影響心腦血管病發(fā)病率、患病率較為關(guān)鍵的因素［11］，多個(gè)研究均提示男性心腦血管病發(fā)病率較女性高［10-13］。因此，年齡增長、男性仍是心腦血管病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。與其他研究結(jié)果類似，本研究結(jié)果提示高血壓、高血糖、高血脂、吸煙、飲酒、房顫等因素均與心腦血管疾病如CHD、腦血管病及心腦血管共患疾病有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)；而在心腦血管病患者中存在上述危險(xiǎn)因素比例均較高，與既往研究提示CHD、缺血性卒中、出血性卒中多發(fā)生于高血壓、糖尿病、吸煙、肥胖、高TC 和低HDL-Ch 患者這一結(jié)論相同［12-14］。

在共患組中，高血壓患病率較單患組高（75.4%）。研究［15］表明高血壓人群的CHD、腦卒中發(fā)病率高。高血壓對血液循環(huán)有著顯著影響，使血管反復(fù)地受到機(jī)械應(yīng)激、血管壁彈性纖維蛋白降解，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化［15-16］，同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和一氧化氮減少，使血管阻力增加、自我調(diào)節(jié)能力減弱［15-16］，最終導(dǎo)致心腦血管病的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，相較于CHD 組和腦血管病組，共患組房顫患病率也相對較高（9.0%），而房顫最常見并發(fā)癥是血栓栓塞所致的缺血性腦卒中［14］，且與無房顫病史患者相比，房顫患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加4～5 倍［17］，房顫引起的卒中致殘率、死亡率均較高［18］。除此之外，吸煙、飲酒、TC、LDL-Ch、HDL-Ch 等均是患者發(fā)生缺血性卒中的危險(xiǎn)因素［19］。因?yàn)槲鼰煏?huì)影響血脂代謝，增加LDL-Ch 水平，同時(shí)降低HDL-Ch 水平［20-21］。在本研究中，CHD 組中有3 349 例吸煙患者，占CHD 組總?cè)藬?shù)的37.2%，較共患組和腦血管病組占比高，煙草中的尼古丁和氧自由基會(huì)通過多種機(jī)制引起或加重血管內(nèi)皮功能障礙血液和高凝狀態(tài)［22-24］，使得LDL-Ch 更高、HDL-Ch 更低［20-21］，這些因素均可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。CHD 組的HDL-Ch 均數(shù)在3 組中最低，而共患組的LDL-Ch 均數(shù)最高。在此次研究中，血脂異常患病率在共患組、CHD 組和腦血管病組分別為55.4%、64.0%、41.3%，較2012～2015 年中國高血壓調(diào)查報(bào)告中報(bào)道的中國≥35 歲居民血脂異?？傮w患病率34.7%，和2014 年中國腦卒中篩查與預(yù)防項(xiàng)目（China National Stroke Screening and Prevention Project，CNSSPP）調(diào)查結(jié)果中≥40 歲居民年齡與性別標(biāo)化的血脂異?？傮w患病率43%［5］高，原因可能是新疆地區(qū)高脂、高能量食物攝入多，故人群肥胖比例高、血脂異?；疾÷瘦^全國平均水平高。而缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)與LDL-Ch 水平正相關(guān)，與HDL-Ch水平呈負(fù)相關(guān)［5］，因此積極控制血脂，可有效降低心腦血管疾病的發(fā)生。

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)是一門有關(guān)衛(wèi)生保健資源有效分配的經(jīng)濟(jì)學(xué)學(xué)科，本質(zhì)上是在資源可用的前提下，努力為社會(huì)帶來最大的健康利益［25］。研究醫(yī)療資源的配置，才能夠在最大限度上最好地利用醫(yī)療資源。本研究在研究心腦血管疾病臨床特征的同時(shí)，從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度研究了心腦血管病對患者經(jīng)濟(jì)方面的影響。結(jié)果顯示，共患組住院期間耗材費(fèi)用較單患組高，原因可能為患者住院期間需要檢查、治療的項(xiàng)目較多，且需要進(jìn)一步手術(shù)治療的患者較單患組多有關(guān)。CHD 組住院總費(fèi)用和化驗(yàn)費(fèi)高，這可能與CHD 患者需動(dòng)態(tài)復(fù)查和完善相關(guān)檢查有關(guān)。腦血管病組護(hù)理費(fèi)、醫(yī)療服務(wù)費(fèi)、治療操作費(fèi)、西藥費(fèi)高，考慮與腦血管病患者病情重，需要醫(yī)護(hù)人員給予相關(guān)康復(fù)治療，且腦血管病合并癥及并發(fā)癥較多，需要使用的藥物種類較多有關(guān)。在研究共患組住院天數(shù)延長的影響因素分析中，性別、年齡增長、血脂異常、DB 水平升高、Hb 水平升高、PLT 水平升高均為影響住院天數(shù)延長的危險(xiǎn)因素。由于性別、年齡增長、血脂異?；疾÷矢叨际菍?dǎo)致心腦血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，所以也能夠間接影響住院天數(shù)；隨著患有心腦血管病65 歲以上患者年齡增加、血脂異?；疾÷试黾?，可能出現(xiàn)并發(fā)癥、合并癥的可能性增加，故而導(dǎo)致住院天數(shù)進(jìn)一步延長。

近年來，有許多研究［26］表明，血清膽紅素與CHD、缺血性腦卒中之間呈負(fù)相關(guān)，且與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈負(fù)相關(guān)。但本研究結(jié)果顯示，DB升高與住院天數(shù)延長成正比。但這與其他有關(guān)研究提示膽紅素為心腦血管病的保護(hù)因素這一結(jié)論不相符。但在目前臨床治療中，膽紅素并不被常規(guī)作為評估心腦血管病病情的一項(xiàng)指標(biāo)。當(dāng)膽紅素升高時(shí)，考慮升高與肝功能受損、肝功能不全有關(guān)，為進(jìn)一步治療而使住院天數(shù)延長。本研究結(jié)果顯示，Hb升高與PLT升高也會(huì)導(dǎo)致住院天數(shù)延長。PLT 在血栓形成中有著至關(guān)重要的作用，還參與慢性炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成等病理過程［27］，從而導(dǎo)致增加心腦血管事件的發(fā)生率。

本研究選取了來自真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，尚存在一定的局限性：①資料來自真實(shí)世界，原始資料可能存在既往史、個(gè)人史等遺漏或未能收集完全等情況，可能對結(jié)果造成的影響。②本研究為單中心研究，入選患者均來自同一家醫(yī)院，雖該醫(yī)院是新疆患者接診率較大的醫(yī)院，但仍不能排除一定的選擇偏倚。③患者血壓、心率為入院時(shí)測得，并不能完全代表患者日常水平，結(jié)果可能存在一定的偏倚。④納入患者中存在既往已明確診斷為血脂異常并已服用降脂藥物治療的情況，血脂相關(guān)結(jié)果可能存在一定的偏倚。在今后的研究中，需建立多中心隊(duì)列，在患者住院期間動(dòng)態(tài)監(jiān)測血壓、心率等指標(biāo)，收集其用藥情況，進(jìn)一步明確心腦血管共患病的特點(diǎn)和影響共患病患者住院天數(shù)的影響因素。

綜上所述，年齡增長、不良生活習(xí)慣、高血壓、糖尿病等慢性代謝性疾病的發(fā)生比例升高，將促進(jìn)心腦血管疾病發(fā)生，并影響因病住院患者住院天數(shù)延長。研究真實(shí)世界心腦血管病的臨床特征及住院天數(shù)、住院費(fèi)用的影響因素，對目前心腦“協(xié)防共管”及疾病發(fā)展趨勢而言有較為重要的作用，其可明確導(dǎo)致疾病和住院天數(shù)延長的真實(shí)原因，為真實(shí)世界醫(yī)療資源的分配和今后的心腦血管共患病“協(xié)防共管”起到指導(dǎo)作用，并為減輕社會(huì)醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)提供理論依據(jù)。

利益沖突聲明/Conflict of Interests

所有作者聲明不存在利益沖突。

All authors disclose no relevant conflict of interests.

倫理批準(zhǔn)和知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究通過新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)（文件號：202001-06）。

All experimental protocols in this study were reviewed and approved by the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University（Approved Letter No.202001-06）.

作者貢獻(xiàn)/Authors'Contributions

謝依熱·哈木拉提參與研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)獲取、整理、分析及文章撰寫；趙倩參與研究設(shè)計(jì)，數(shù)據(jù)獲取、分析，初稿審閱及修改；李丞、宋寧、王穎、古麗潔合熱·吐爾遜參與數(shù)據(jù)獲取、分析；卜軍參與研究設(shè)計(jì)、初稿審閱及修改；楊毅寧、李曉梅參與研究設(shè)計(jì)、初稿審閱、經(jīng)費(fèi)支持。所有作者均閱讀并同意最終稿件的提交。

Xieyire·HAMULATI was involved in research design， data acquisition， collation and analysis， and article writing. ZHAO Qian was involved in research design， data acquisition and analysis， first draft review and revision. LI Cheng， SONG Ning， WANG Ying，Gulijiehere·TUERXUN were involved in data acquisition and analysis. BU Jun was involved in research design， first draft review and revision. YANG Yining， LI Xiaomei were involved in the study design， first draft review and financial support. All the authors have read the last version of paper and consented for submission.

·Received：2022-02-10

·Accepted：2022-04-28

·Published online：2022-06-28