何雪梅 鄒卓 張楊萍 鄭楠 任堅 周易青 黃浩宇 尹樹月 劉蕓

全面發(fā)育遲緩專指5歲以下兒童大運動、精細(xì)運動、語言、認(rèn)知、社交和社會適應(yīng)能力等至少兩個發(fā)育能區(qū)的顯著延遲（低于標(biāo)準(zhǔn)測試的平均值至少2個標(biāo)準(zhǔn)差），是一種暫時性的、癥狀描述性診斷[1]。隨著年齡的增長（≥5歲），并非所有全面發(fā)育遲緩患兒會發(fā)展為智力障礙，部分早期評估為全面發(fā)育遲緩的患兒可通過針對病因治療和科學(xué)干預(yù)措施，在5歲以前進步至正常功能范圍。全面發(fā)育遲緩或智力障礙的病因非常復(fù)雜，包括遺傳因素（如染色體病、單基因病等）和非遺傳因素（如先天性感染、早產(chǎn)、缺血缺氧等）。據(jù)研究報告，約50%的智力障礙患者可明確遺傳學(xué)病因[2-3]，對于治療指導(dǎo)和預(yù)后評估尤為重要。人類GNB1基因編碼鳥苷酸結(jié)合蛋白（G蛋白）的β1亞基，于2016年首次被報告，該基因胚系突變與全面發(fā)育遲緩或智力障礙患者密切相關(guān)[4]。本文報告1例由GNB1基因新發(fā)突變導(dǎo)致的全面發(fā)育遲緩病例。

1 臨床資料

先證者，男，1歲5個月，因“全面發(fā)育遲緩”于2019年11月就診于本院康復(fù)科門診?；純?個月會獨坐，1歲1個月會站，1歲4個月會走，1歲3個月會無意識發(fā)“爸爸、媽媽”。1歲4月至今間斷性康復(fù)治療，較前有所進步?，F(xiàn)患兒1歲5個月，會獨走，抓握能力差，尚不會講話（只能無意識發(fā)單個字或詞），喊名字反應(yīng)欠佳，不會模仿發(fā)音，不懂表情，聽指令欠佳，不會招手、再見，好動，喜歡吃手。無發(fā)熱，無抽搐，精神飲食欠佳，睡眠可，大小便正常?；純合?6+1周剖宮產(chǎn)出生，體質(zhì)量2.78 kg，出生后無窒息搶救史，新生兒期黃疸重，3月齡后逐漸消退?；純耗赣H31歲懷孕，因“前置胎盤”有保胎，無高血壓、糖尿病病史；無家族遺傳病和特殊病史。體格檢查：體質(zhì)量8.8 kg，一般情況可，神清，雙瞳孔等大等圓，對光反射存在，頭圍46 cm，前囟閉合，心肺腹未見明顯異常，左側(cè)腰背部見4 cm×5 cm色素脫失斑。神經(jīng)科檢查：四肢肌容積正常，活動肌張力正常，雙膝反射存在，Babinski征陰性。

患兒17個月時測格里菲斯（Griffiths）發(fā)育評估提示：運動發(fā)育年齡14.0～14.5月齡，百分位20%～25%；個人-社會發(fā)育年齡8.0～8.5月齡，百分位＜1%；語言發(fā)育年齡8.0～8.5月齡，百分位＜1%；手眼協(xié)調(diào)發(fā)育年齡11.0～11.5月齡，百分位2.5%～5.0%；表現(xiàn)發(fā)育年齡10.5～11.0月齡，百分位2.5%～5.0%?；純?7個月時孤獨癥兒童行為檢查量表ABC（-），孤獨癥篩查量表（Modified Checklist for Autism in Toddlers,M-CHAT）為 A(-)B(+)，精神疾病診斷量表（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders,DSM-V）為 A(-)B(-)C(-)D(-)。語言發(fā)育進程：A語音和語言表達(dá)5分，相當(dāng)于4～5月齡；B聽覺感受和理解6分，相當(dāng)于5月齡；C與視覺相關(guān)的理解和表達(dá)6分，相當(dāng)于4～5月齡；D全量表17分，相當(dāng)于5月齡。顱腦MRI、腦電圖以及腦干聽性反應(yīng)均未見明顯異常。

經(jīng)患兒父母知情同意并簽署知情同意書，分別采集患兒及其父母外周血約2 mL，委托廣州嘉檢醫(yī)學(xué)檢測有限公司采用臨床外顯子測序技術(shù)（已知疾病相關(guān)約5000個靶基因）進行基因檢測和家系分析。變異的致病性評估主要依據(jù)美國ACMG遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南[5]?；驒z測結(jié)果示：先證者檢測到GNB1基因（轉(zhuǎn)錄本：NM_002074）的雜合錯義變異c.224A＞G（p.Gln75Arg），父母均未檢測到此變異，提示患兒為新發(fā)變異。Sanger測序驗證了患兒和父母的該位點變異情況（圖1）。截止目前，這個錯義變異沒有在相關(guān)臨床病例中被報告過（PS2），在ExAC、gnomAD等參考人群基因數(shù)據(jù)庫中未見報告（PM2），且在不同物種間高度保守（圖2）。計算機輔助分析預(yù)測該錯義變異影響蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)/功能的可能性較大（PP3），蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測軟件Swissmodel和PyMOL示：GNB1基因第75位氨基酸變成精氨酸，與野生型比較，改變了與周圍殘基之間的氫鍵連接（圖3），提示致病性可能性大。依據(jù)美國ACMG變異分類指南為“可能致病”，患兒診斷為常染色體顯性智力障礙42型（autosomal dominant mental retardation-42,MRD42）。

結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)和基因檢測結(jié)果，最終診斷為MRD42，目前給予康復(fù)訓(xùn)練，進行特殊教育，定期隨訪，2022年1月隨訪（患兒3歲7個月），患兒精細(xì)運動、大運動、語言、認(rèn)知等各個方面較前進步，但各個能區(qū)仍低于同年齡兒童2.5%～5.0%，尤其在社交方面，患兒出現(xiàn)了與人眼神交流少，目光對視欠佳、重復(fù)刻板動作等發(fā)育行為問題。

2 討論

全面發(fā)育遲緩或智力障礙是一組常見的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性，常共患癲癇、運動障礙、孤獨癥譜系障礙、注意缺陷多動障礙等病癥。對于用適合年齡的量表結(jié)合臨床評估確認(rèn)為全面發(fā)育遲緩或智力障礙的患兒，首先通過詳細(xì)的病史采集和全面的體格檢查排查各種非遺傳性病因，不明原因者建議行遺傳學(xué)檢查和評估分析。本患兒臨床表現(xiàn)主要為全面發(fā)育遲緩，2年后隨訪患兒共患孤獨癥譜系障礙，無肌張力障礙、癲癇等共患病，顱腦MRI和腦電圖均正常，經(jīng)基因檢測明確為GNB1基因新發(fā)雜合錯義突變c.224A＞G(p.Gln75Arg)引起G蛋白β亞基功能缺陷所致。

人類GNB1基因位于1p36.33，編碼區(qū)3163 bp，包含12個外顯子和11個內(nèi)含子，編碼340個氨基酸，編碼的蛋白為G蛋白的β1亞基。已知大多數(shù)G蛋白和G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptors，GPCRs）在大腦中表達(dá)，調(diào)節(jié)突觸的傳導(dǎo)及形成，對大腦功能及神經(jīng)發(fā)育起著重要的作用，GPCRs信號的改變則與多種神經(jīng)障礙如精神病、智力障礙等有關(guān)[6-7]。研究表明，GNB1基因突變影響Gβ亞基與Gα亞基和下游效應(yīng)蛋白結(jié)合，并且破壞Gα與Gβγ二聚體的相互作用[8]。2016年首次報告GNB1基因胚系突變與全面發(fā)育遲緩或智力障礙患者密切相關(guān)，13例患者臨床表型除全面發(fā)育遲緩或智力障礙外，部分存在肌張力低下、癲癇、眼科疾病等，采用全外顯子測序技術(shù)均檢測到GNB1基因的新發(fā)錯義突變，且突變位點主要位于第6號外顯子（9/13）和7號外顯子（3/13）區(qū)[4]。目前GNB1基因在全面發(fā)育遲緩或智力障礙相關(guān)案例中報告的突變類型包括錯義突變、剪切突變和移碼突變，以錯義突變?yōu)橹饕儺愵愋蚚4,9-12]。

結(jié)合國內(nèi)外已有文獻報告[4,9-12]，GNB1基因突變致全面發(fā)育遲緩患者共55例，臨床表型具有一定的異質(zhì)性，部分并發(fā)肌張力降低（41/55）、癲癇（26/55）和眼部疾病（17/55），頭顱MRI異常有23例（23/55）。本例患兒臨床表型主要為全面發(fā)育遲緩和輕度肌張力低下，無癲癇、眼部疾病等其他病癥，應(yīng)用臨床外顯子測序技術(shù)檢出了GNB1基因新發(fā)雜合錯義突變c.224A＞G（p.Gln75Arg），結(jié)合患兒臨床表型和基因檢測結(jié)果，確診為“常染色體顯性智力障礙42型”。目前該病尚無有效治療方法，主要給予康復(fù)訓(xùn)練、特殊教育等綜合治療，可改善預(yù)后，提高患兒的智力功能水平、社會生活能力以及生活自理能力。此家系中，患兒的遺傳學(xué)病因為GNB1基因的新發(fā)突變，但是不能完全排除雙親生殖細(xì)胞嵌合可能，若患兒父母有再生育要求應(yīng)建議遺傳?？七M行相關(guān)咨詢。

綜上所述，本文報告1例由GNB1基因新發(fā)突變所致全面發(fā)育遲緩病例，新型變異c.224A＞G(p.Gln75Arg)擴大了GNB1基因的致病突變譜。全面發(fā)育遲緩或智力障礙的病因非常復(fù)雜，除外明確的非遺傳因素，對于不明原因的全面發(fā)育遲緩或智力障礙患者建議盡早行遺傳學(xué)檢查，有助于早期明確病因從而指導(dǎo)臨床治療，提供準(zhǔn)確的預(yù)后評估及遺傳咨詢。