郭衛(wèi)娜，康 寧，李曉莎，李 玲，高俊淑，李 娜，王天俊

(1.保定市第一中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 保定 071000； 2.河北省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

Wernicke-Korsakoff綜合征(Wernicke-Korsakoff syndrome, WKS)是一種由維生素B1(硫胺素)缺乏引起的一系列神經(jīng)精神癥狀[1]。其特征主要是慢性認(rèn)知障礙，以記憶損傷為主?；颊叽蠖嘤新跃凭卸竞烷L(zhǎng)期酗酒史，臨床上非酒精性WKS 相對(duì)罕見(jiàn)，容易被忽略或誤診。早期及時(shí)予以硫胺素治療可能逆轉(zhuǎn)Wernicke’s 腦病(Wernicke’s encephalopathy, WE)早期癥狀，若未得到充分治療，則發(fā)展為WKS。目前我國(guó)尚無(wú)非酒精性WKS患者在頭顱MRI典型表現(xiàn)消失后出現(xiàn)新發(fā)影像學(xué)表現(xiàn)且乳頭體萎縮的相關(guān)研究，現(xiàn)對(duì)我院收治1例非酒精性WKS進(jìn)行報(bào)道，以提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者女，29歲，教師，孕36周+1，初期孕吐明顯，營(yíng)養(yǎng)欠佳。既往體健。初因“突發(fā)中上腹劇烈疼痛伴惡心、嘔吐1 天”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“急性胰腺炎”，住院期間行剖宮產(chǎn)及血漿置換術(shù)，予以禁食、胃腸減壓、腸外營(yíng)養(yǎng)、抑制胰酶分泌及抗感染等綜合治療2周后好轉(zhuǎn)出院。40余天后因“反應(yīng)慢，記憶力下降3天”于2019-06-03就診于河北省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，患者當(dāng)時(shí)表現(xiàn)為注意力不集中、愛(ài)忘事、反應(yīng)遲鈍、意識(shí)水平減退、表情淡漠、言語(yǔ)欠流利、不能自行走路、雙手不自主抖動(dòng)、伴視物模糊及復(fù)視，需家人喂食，生活不能自理。查體：意識(shí)內(nèi)容減少，精神差，反應(yīng)遲鈍，近期記憶力減退，遠(yuǎn)期記憶力及定向力、計(jì)算力正常，言語(yǔ)欠流利，雙眼球水平方向固定，可見(jiàn)粗大水平眼震，上視可見(jiàn)垂直眼震，下視正常。四肢體肌張力下降，雙上肢肌力Ⅴ級(jí)，雙下肢肌力Ⅳ級(jí)。雙手不自主抖動(dòng)，指鼻試驗(yàn)及跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg征陽(yáng)性。雙側(cè)肱二、三頭肌腱反射、膝腱反射減弱。雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性。入院立即給予維生素B1 0.1 g、維生素B12 0.5 mg肌肉注射，后完善檢查：甲功6項(xiàng)：總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)0.76 nmol/L, 游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)2.68 pmol/L； 生化全項(xiàng): 天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)59.1 U/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)57.2 U/L； 鉀3 mmol/L；同型半胱氨酸17.4 μmol/L； 凝血5項(xiàng):纖維蛋白原含量1.2 g/L；腰穿：腦脊液壓力80 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa), 腦脊液總蛋:51.81 mg/dl；多種水溶性維生素:維生素B2、維生素B5、維生素B7、維生素B9均不同程度減低，維生素B1、維生素B12因補(bǔ)充后高于正常值；葉酸3.65 μg/L；動(dòng)態(tài)心電圖示竇性心律不齊、T波動(dòng)態(tài)改變。動(dòng)態(tài)腦電圖：輕度異常腦電圖、腦地形圖。腹部CT：胰腺周?chē)鷿B出并局部包裹；肝膽胰脾腎彩色超聲：膽囊多發(fā)結(jié)石伴膽囊炎。頭顱MRI平掃+DWI+MRA+MRS+SWI(2019-06-03)：雙側(cè)丘腦近腦室對(duì)稱(chēng)性異常信號(hào)。MRA、MRS及SWI均未見(jiàn)異常。血尿便常規(guī)、血沉、女性腫瘤全項(xiàng)、乙肝5項(xiàng)+丙抗、腦脊液分析、體液細(xì)胞學(xué)、抗酸墨汁染色、免疫全項(xiàng)、心臟超聲均未見(jiàn)異常。入院第2天患者精神狀態(tài)明顯好轉(zhuǎn)，對(duì)答較前流利；第6天復(fù)視消失，雙眼球水平活動(dòng)完全，仍有水平及垂直眼震，與此同時(shí)出現(xiàn)精神癥狀(幻覺(jué)、言語(yǔ)錯(cuò)亂、妄想、虛構(gòu)、意識(shí)模糊)，查體記憶力、定向力、計(jì)算力障礙；第17天患者在家人攙扶下可行走，自行走路搖晃，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)查體較前穩(wěn)準(zhǔn)，但出現(xiàn)小便失禁，查泌尿系超聲未見(jiàn)異常，考慮與腦組織受累部位影響排尿中樞有關(guān)；第24天(2019-06-14)復(fù)查頭顱MRI平掃+DWI示雙側(cè)丘腦近腦室旁對(duì)稱(chēng)性異常信號(hào)范圍較前縮小，F(xiàn)LATR上信號(hào)較前減低。DWI未見(jiàn)異常高信號(hào)。結(jié)合患者急性胰腺炎后禁食史及典型三聯(lián)征表現(xiàn)，WKS診斷明確，予以維生素B1(400 mg/d)肌肉注射及補(bǔ)充多種維生素、補(bǔ)鉀鎂等治療，出院時(shí)(2019-07-05)患者精神可，對(duì)答相對(duì)流利，近期記憶力差，共濟(jì)失調(diào)。出院后常規(guī)口服維生素B1(90 mg/d)及多種維生素。4個(gè)月后(2019-11-13)患者因“記憶力明顯下降1周”再次就診于我院，復(fù)查頭顱MRI平掃及DWI可見(jiàn)延髓兩側(cè)后上方異常信號(hào)。查看患者精神一般，記憶力較前下降明顯，以順行性遺忘為主，遺留共濟(jì)失調(diào)，予以維生素B1(400 mg/d)肌肉注射，半月后癥狀好轉(zhuǎn)改為口服維生素B1出院。見(jiàn)圖1。

2019-06-03

2 討 論

WKS包括兩個(gè)獨(dú)立疾?。篧E和Korsakoff綜合征(Korsakoff syndrome, KS)[2]。WE是由維生素B1缺乏引起的一種急性神經(jīng)精神障礙，其典型表現(xiàn)為精神狀態(tài)改變、眼肌麻痹和小腦共濟(jì)失調(diào)三聯(lián)征，但這種典型的三聯(lián)癥僅見(jiàn)于16%的患者；WE可能會(huì)發(fā)展為KS，其特征是新記憶形成紊亂，并保留了部分其他精神功能[3]。WE和KS若同時(shí)存在則稱(chēng)為WKS，是硫胺素缺乏未治療或治療不足的結(jié)果。WKS的發(fā)病率遠(yuǎn)高于臨床診斷, 普通人群的患病率可高達(dá)2.8%，長(zhǎng)期酗酒者的患病率則可達(dá)到12.5%[4]。但WE也可由長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)缺乏或營(yíng)養(yǎng)不良、妊娠劇吐、腸梗阻、減肥手術(shù)、癌癥化療、血液透析和惡性腫瘤等非酒精因素引起[5]，進(jìn)而發(fā)展為WKS。

本例患者急性胰腺炎恢復(fù)期長(zhǎng)期禁食水，發(fā)病初期出現(xiàn)WE典型三聯(lián)征表現(xiàn)，后期出現(xiàn)虛構(gòu)、妄想及順行性遺忘，維生素B1治療后病情好轉(zhuǎn)明顯，故WES診斷明確。此外孕吐、嘔吐、血液置換導(dǎo)致維生素B1丟失過(guò)多也可促使該病發(fā)生。本例患者共軛性眼肌凝視麻痹、水平眼球震顫與中腦動(dòng)眼神經(jīng)、腦橋外展神經(jīng)及前庭神經(jīng)核損傷有關(guān)，而垂直眼球震顫可能是由于延髓背側(cè)中線結(jié)構(gòu)受累所致[6]；共濟(jì)失調(diào)步態(tài)則是小腦蚓部及前庭功能障礙共同致病的結(jié)果[7]。精神狀態(tài)改變是影響到丘腦和乳頭體方可出現(xiàn)[8]。在病理生理學(xué)方面，乳頭體、丘腦束和丘腦前部異?？赡苁琼樞行赃z忘的原因之一[9]。此外，本例患曾有心率不齊、左手發(fā)麻、腱反射減低則提示自主神經(jīng)、周?chē)窠?jīng)可能受累，小便失禁考慮與導(dǎo)水管周?chē)幕屹|(zhì)和第四腦室底部受累影響排尿反射有關(guān)。曾有日本學(xué)者指出腦橋周?chē)屹|(zhì)和(或)腦橋背外側(cè)病變是造成患者排尿障礙的原因[10]。

目前WE主要根據(jù)Caine等[11]提出的標(biāo)準(zhǔn)，即除了經(jīng)典的三大類(lèi)癥狀外, 還包括飲食缺陷進(jìn)行臨床診斷。血硫胺素濃度和紅細(xì)胞轉(zhuǎn)酮酶活性可用于診斷，但由于特異性和技術(shù)問(wèn)題很難獲得[12]。腦脊液、腦電圖、肝功能等檢查均無(wú)特異性，對(duì)WE診斷幫助不大。磁共振成像對(duì)WE具有較高的診斷價(jià)值，診斷靈敏度為53%，特異性為93%，可作為WE的臨床診斷重要輔助檢查[4]。典型頭顱MRI異常表現(xiàn)為T(mén)2WI和(或)FLAIR序列上丘腦內(nèi)側(cè)、乳頭體、第四腦室及導(dǎo)水管周?chē)鷮?duì)稱(chēng)性異常高信號(hào)，DWI序列敏感性稍差；小腦、延髓、尾狀核、紅核、胼胝體及大腦皮質(zhì)等處異常信號(hào)則為非典型MRI表現(xiàn)[13]。非典型表現(xiàn)在非酒精WE患者中更常見(jiàn)。本例患者首次頭顱MRI平掃可見(jiàn)雙側(cè)丘腦、第三、四腦室、四疊體、導(dǎo)水管對(duì)稱(chēng)性T1WI稍低，T2WI及FLAIR高信號(hào)等典型表現(xiàn)。在病情加重時(shí)復(fù)查頭顱MRI平掃FLAIR最新出現(xiàn)延髓兩側(cè)后上方高信號(hào)，而既往病灶已完全消失。特征性長(zhǎng)T2高信號(hào)通常在急性WE中最明顯，在慢性期消失，可能與組織水腫減少有關(guān)，相反，乳頭體萎縮在KS中則持續(xù)[1]。有證據(jù)表明，疾病慢性期出現(xiàn)永久性的神經(jīng)功能缺損同時(shí)MRI病變位置出現(xiàn)萎縮，可出現(xiàn)乳頭體膠質(zhì)增生，以及小腦和大腦萎縮[14]。多次縱向比較頭顱MRI平掃矢狀位可見(jiàn)乳頭體萎縮明顯，符合慢性期影像學(xué)表現(xiàn)，小腦和大腦萎縮不明顯。有研究指出SWI檢出的含鐵血黃素沉積可能是診斷KS有價(jià)值的線索，但可能在發(fā)病10個(gè)月以上方可檢出[15]。2003年Rugilo等[16]對(duì)WE患者的MRS研究發(fā)現(xiàn)，丘腦中N-已酰天門(mén)冬氨酸(NAA)/肌酸(Cr)比正常但乳酸鹽顯著增加，他們推測(cè)乳酸峰值是由于硫胺素缺乏引起的碳水化合物無(wú)氧氧化的結(jié)果。然而，由于證據(jù)較少，不足以評(píng)估MRS在WE中的診斷價(jià)值。本例患者SWI及MRS均正?？紤]與發(fā)病時(shí)間較短有關(guān)，仍需進(jìn)一步隨訪觀察。

硫胺素替代療法是治療WE和WKS患者的主要方法[17]。然而，目前尚無(wú)關(guān)于最佳劑量，給藥途徑或治療頻率的通用指南。歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)盟(EFNS)推薦靜脈滴注維生素B1 200 mg/次，加入生理鹽水100 ml( 或5%葡萄糖100 ml)，3次/d，每次靜脈滴注≥30 min[18]。英國(guó)皇家醫(yī)學(xué)院推薦對(duì)于酒精性WE應(yīng)使用更大劑量的維生素B1(500 mg，3次/d)[19]，但考慮種族差異及用藥個(gè)體化等因素，具體用量、用法應(yīng)結(jié)合臨床，國(guó)內(nèi)大多數(shù)報(bào)道以控制在600 mg/d為宜。補(bǔ)充維生素B1一定要?jiǎng)┝砍渥?、及時(shí)，靜脈給藥效果最佳，其次是肌內(nèi)注射，口服效果較差[20]。既往有研究指出在健康個(gè)體中，口服高于30 mg硫胺素最多只能吸收4.5 mg[2]。在足量B族維生素用藥之前，避免應(yīng)用大劑量葡萄糖和腎上腺皮質(zhì)激素，前者可加劇維生素B1消耗，后者可加重意識(shí)障礙，影響預(yù)后[20]。目前尚無(wú)單一藥物治療可證明對(duì)KS認(rèn)知障礙有效。既往有使用膽堿酯酶抑制劑、多奈哌齊、美金剛等藥物改善KS患者認(rèn)知的研究，但樣本量小，仍處于實(shí)驗(yàn)階段[8]。對(duì)WKS患者行認(rèn)知康復(fù)鍛煉，效果仍有待考究。本例患者住院期間使用維生素B1肌肉注射后明顯好轉(zhuǎn)，出院時(shí)改為口服維生素B1治療，癥狀加重可能與患者出院后進(jìn)食欠佳、腸道吸收障礙、口服藥物劑量較小尚不能達(dá)到有效濃度有關(guān)，進(jìn)而出現(xiàn)頭顱MRI新發(fā)影像學(xué)表現(xiàn)及乳頭體萎縮。

3 結(jié)論

WKS是一種可治療、可預(yù)防的疾病，但治療方法有限。對(duì)需較長(zhǎng)時(shí)間禁食的患者，臨床醫(yī)生都應(yīng)警惕WKS的發(fā)生，注意維生素B1的補(bǔ)充。對(duì)WKS患者恢復(fù)期癥狀加重時(shí)，應(yīng)及時(shí)復(fù)查頭顱MRI明確有無(wú)新發(fā)腦組織受累及乳頭體萎縮，并及時(shí)調(diào)整治療方案，改善預(yù)后。