韋曉英 黃愿靜 李 衛(wèi) 黃 璐 韋榮干

[廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院1 健康管理中心(廣西醫(yī)學(xué)科學(xué)院健康管理研究所)，2 病理科，廣西南寧市 530021]

宮頸癌是全球欠發(fā)達(dá)地區(qū)女性的主要癌癥之一，2018年全球欠發(fā)達(dá)地區(qū)宮頸癌新增病例約570 000例[1]，該病嚴(yán)重威脅女性健康。對(duì)育齡女性定期開展宮頸癌篩查，盡早發(fā)現(xiàn)和治療癌前病變及早期宮頸癌，可大大降低浸潤(rùn)性宮頸癌的發(fā)生率。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)宮頸癌發(fā)病相關(guān)因素進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，宮頸癌與高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染、多個(gè)性伴侶、性生活過(guò)早、吸煙、口服避孕藥、孕產(chǎn)次數(shù)多、宮頸分娩撕裂等因素相關(guān)[2]。但宮頸癌篩查過(guò)程中仍存在可能導(dǎo)致診斷不足或者過(guò)度診斷的情況[3]。美國(guó)Kaiser醫(yī)學(xué)中心根據(jù)女性發(fā)生宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)3+病變(即Ⅲ級(jí)病變或癌癥)的5年累計(jì)風(fēng)險(xiǎn)，提出了“風(fēng)險(xiǎn)量化管理”理念[4]。虞鵬俏對(duì)在婦科門診行宮頸癌篩查的270例婦女進(jìn)行分析后，制定出多因素量化評(píng)估工具即宮頸癌篩查風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表(the Cervical Cancer Screening Risk Assessment Scale,CSRAS)[5]，該量表可彌補(bǔ)常規(guī)篩查方法的缺陷：如果患者篩查總分值<12分，其最終的組織病理學(xué)檢查結(jié)果更傾向?yàn)榱夹圆∽儯瑥亩梢员苊膺M(jìn)一步的有創(chuàng)檢查和過(guò)度治療；反之，如果總分值≥12分，則組織病理學(xué)檢查結(jié)果傾向?yàn)榉橇夹圆∽儯柁D(zhuǎn)診進(jìn)一步行陰道鏡檢查，這可以減少因假陽(yáng)性或假陰性導(dǎo)致的誤診和漏診[5-6]。本研究利用本中心的體檢數(shù)據(jù)探討CSRAS法(量表法)在宮頸癌篩查中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年1月至2020年12月在我院健康管理中心行新柏氏液基細(xì)胞學(xué)檢查(Thinprep cytologic test,TCT)和/或HPV檢查且結(jié)果異常，隨后在我院行陰道鏡下宮頸組織活檢的195例患者作為研究對(duì)象，年齡21～80(44.52±12.06)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡21～80歲；(2)有性生活史，非陰道急性炎癥期(白帶常規(guī)正常)[7]，體檢時(shí)未發(fā)現(xiàn)陰道用藥；(3)入組半年內(nèi)在我院完成TCT、HPV檢查、宮頸活檢；(4)自愿接受問(wèn)卷調(diào)查及后期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近3年有宮頸手術(shù)史者；(2)已行全子宮切除手術(shù)者；(3)有盆腔放射治療史者；(4)合并精神類疾病、意識(shí)障礙者；(5)合并內(nèi)分泌、嚴(yán)重心肺疾病、免疫性疾病或者腫瘤病史者；(6)合并妊娠者；(7)不能完成本研究的隨訪及調(diào)查者。本研究已通過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，所有研究對(duì)象及其家屬對(duì)本研究知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 量表法評(píng)估宮頸病變風(fēng)險(xiǎn):采用CSRAS[5](量表內(nèi)容及其對(duì)應(yīng)的分值見(jiàn)表1)評(píng)估宮頸的病變風(fēng)險(xiǎn)：派專人通過(guò)微信、電話、門診等途徑對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行隨訪，經(jīng)對(duì)方同意后選擇天健體檢系統(tǒng)、門診系統(tǒng)與問(wèn)卷調(diào)查表結(jié)合的方式進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，將收集到的資料錄入電腦，并由專業(yè)婦科醫(yī)生進(jìn)行數(shù)據(jù)審核，保證其結(jié)果的有效性和可靠性。根據(jù)調(diào)查結(jié)果計(jì)算分值，總分為0～26分，參照相關(guān)研究結(jié)果[5-6]，以總分≥12分判定為存在惡性病變高風(fēng)險(xiǎn)，即量表陽(yáng)性。

表1 CSRAS的內(nèi)容及其對(duì)應(yīng)的分值

1.2.2 TCT方法：暴露宮頸后，使用專用宮頸刷以宮頸外口為圓心順時(shí)針旋轉(zhuǎn)5圈，將獲得的脫落細(xì)胞放入含細(xì)胞保存液(廣州達(dá)成醫(yī)療技術(shù)有限公司)的瓶?jī)?nèi)漂洗，轉(zhuǎn)移細(xì)胞至全自動(dòng)化系統(tǒng)中制作細(xì)胞涂片并行HE染色，利用德國(guó)原裝進(jìn)口顯微鏡(LEICA DM3000 LED)進(jìn)行檢查(放大40倍)。按國(guó)際公認(rèn)的貝塞斯達(dá)系統(tǒng)[8]標(biāo)準(zhǔn)對(duì)TCT結(jié)果進(jìn)行分類，包括未見(jiàn)上皮內(nèi)病變細(xì)胞或惡性細(xì)胞，以及上皮細(xì)胞異常。上皮細(xì)胞異常分為鱗狀上皮細(xì)胞異常、腺上皮細(xì)胞改變、鱗狀細(xì)胞原位癌、其他惡性腫瘤。其中，鱗狀上皮細(xì)胞異常包括① 不能明確意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞和不能排除高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變不典型鱗狀細(xì)胞(atypical squamous cells,high-grade squamous intraepithelial lesion cannot be excluded,ASC-H)；② 低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變(low-grade squamous intraepithelial lesion,LSIL)和高度鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion,HSIL)，前者為CINⅠ級(jí)，后者為CINⅡ級(jí)、CINⅢ級(jí)；③ 鱗狀細(xì)胞癌，包括角化型鱗癌、非角化型鱗癌、小細(xì)胞鱗癌。腺上皮細(xì)胞改變包括不典型腺上皮細(xì)胞、腺原位癌、腺癌。其他惡性腫瘤包括原發(fā)于宮頸和子宮體的不常見(jiàn)腫瘤及轉(zhuǎn)移癌。本研究將ASC-H、HSIL、鱗狀細(xì)胞原位癌、鱗狀細(xì)胞癌、不典型腺上皮細(xì)胞、腺原位癌、腺癌、其他惡性腫瘤定為TCT陽(yáng)性。

1.2.3 HPV-DNA檢查方法：利用核酸擴(kuò)增雜交法測(cè)定HPV基因分型。暴露宮頸后，使用專用宮頸刷以宮頸外口為圓心順時(shí)針旋轉(zhuǎn)5圈，將獲得的宮頸分泌物及脫落細(xì)胞放入保存瓶(上海透景生命科技股份有限公司)內(nèi)，洗滌后去除上清液、保留沉淀，加入細(xì)胞裂解液充分振蕩，加熱后離心，必要時(shí)稀釋后加樣，進(jìn)行PCR擴(kuò)增(美國(guó)Bio-Rad公司T100 PCR儀)后，采用流式熒光雜交法進(jìn)行HPV基因分型，檢測(cè)試劑盒為人乳頭瘤病毒核酸分型檢測(cè)試劑盒(上海透景生命科技股份有限公司，批號(hào)：20180222)，檢測(cè)儀為L(zhǎng)uminex 200多功能流式點(diǎn)陣儀(Thermo Fisher Scientific公司)。HPV的18種高危亞型分別為16、18、26、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、68、82、83型，9種低危亞型分別為6、11、40、42、43、44、55、61、81型，本研究將檢測(cè)出上述18種高危亞型HPV定義為HPV陽(yáng)性，檢測(cè)出其余HPV亞型定義為HPV陰性。

1.2.4 宮頸活檢方法：在陰道鏡指引下對(duì)可疑病灶取材活檢，針對(duì)陰道鏡圖像不滿意或者無(wú)明顯病灶者，可在宮頸4個(gè)象限實(shí)施四點(diǎn)活檢，必要時(shí)加用宮頸管搔刮術(shù)，對(duì)于上述多項(xiàng)檢查仍不能明確診斷者，采用診斷性錐切術(shù)(包括宮頸環(huán)形電切術(shù)或者冷刀錐切)，最后將所有組織送病理學(xué)檢查。將CIN分級(jí)≥Ⅱ級(jí)及原位癌定義為病理學(xué)陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比(%)表示。以宮頸組織病理學(xué)檢查結(jié)果(病理診斷)為金標(biāo)準(zhǔn)，分析TCT并聯(lián)HPV-DNA法(TCT法或HPV-DNA法中任意一項(xiàng)陽(yáng)性則認(rèn)定為結(jié)果陽(yáng)性)、TCT串聯(lián)HPV-DNA法(TCT法和HPV-DNA法均陽(yáng)性方認(rèn)定為結(jié)果陽(yáng)性)、TCT法(單獨(dú)檢測(cè))、HPV-DNA法(單獨(dú)檢測(cè))、量表法篩查宮頸癌及HSIL的效能。采用Kappa一致性檢驗(yàn)分析各個(gè)篩查方案與病理診斷結(jié)果的一致性，當(dāng)Kappa值>0.40時(shí)認(rèn)為兩種方法的診斷效能基本一致。靈敏度與特異度的比較采用配對(duì)χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 宮頸組織的病理學(xué)檢查結(jié)果 病理診斷為正?；蛘呗詫m頸炎31例(15.90%)，LSIL 90例(46.15%)，HSIL 67例(34.36%，其中CINⅡ級(jí)33例、CINⅢ級(jí)34例)，宮頸癌7例(3.59%)。各種篩查方法與病理結(jié)果的比較見(jiàn)表2。

表2 各種篩查方法與病理學(xué)檢查診斷結(jié)果的比較(n)

2.2 各篩查方法與病理診斷結(jié)果的一致性 一致性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，量表法與病理診斷的結(jié)果基本一致(Kappa值=0.480，P<0.05)，其他方法與病理診斷的一致性較差。見(jiàn)表3。

表3 各篩查方法與病理診斷結(jié)果的一致性

2.3 量表法與其他各篩查方法對(duì)宮頸癌及HSIL診斷效能的比較 量表法的靈敏度低于TCT并聯(lián)HPV-DNA法，但高于TCT串聯(lián)HPV-DNA法(均P<0.05)，而其靈敏度與TCT法、HPV-DNA法的靈敏度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。量表法的特異度高于TCT法、HPV-DNA法、TCT并聯(lián)HPV-DNA法(均P<0.05)，而其特異度與TCT串聯(lián)HPV-DNA法的特異度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。量表法的準(zhǔn)確率高于HPV-DNA法、TCT并聯(lián)HPV-DNA法(均P<0.05)，而與TCT法、TCT串聯(lián)HPV-DNA法的準(zhǔn)確率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見(jiàn)表4、表5。

表4 TCT法、HPV-DNA法、TCT聯(lián)合HPV-DNA法、量表法對(duì)宮頸癌及HSIL的診斷效能(%)

表5 量表法與TCT法、HPV-DNA法、TCT聯(lián)合HPV-DNA法的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確率比較的P值

3 討 論

2015年中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)結(jié)果[9]顯示，與發(fā)達(dá)國(guó)家宮頸癌發(fā)病率呈逐年下降趨勢(shì)相反，中國(guó)的宮頸癌發(fā)病率仍在持續(xù)增加。這可能與中國(guó)只有1/5的婦女接受TCT[10]及HPV疫苗接種率較低有關(guān)[11]。宮頸癌是目前唯一可通過(guò)三級(jí)預(yù)防措施予以消除的惡性腫瘤，針對(duì)宮頸癌前病變的篩查(TCT和HPV-DNA是主要的篩查方法)和治療是消除宮頸癌的關(guān)鍵措施[12]。

TCT是目前我國(guó)臨床上應(yīng)用較廣泛的宮頸細(xì)胞學(xué)檢查技術(shù)，其為常規(guī)HE染色，只能發(fā)現(xiàn)已經(jīng)發(fā)生形態(tài)學(xué)改變的病變[13]，病理診斷醫(yī)師閱片經(jīng)驗(yàn)不足、婦科醫(yī)師取樣欠佳、制片技師制片不規(guī)范等原因容易導(dǎo)致漏診，閱片者也容易犯主觀錯(cuò)誤[14]。研究發(fā)現(xiàn)，TCT檢查提示LSIL時(shí)，仍有部分患者的病理診斷結(jié)果為CINⅡ級(jí)及以上病變[15-16]，這說(shuō)明宮頸脫落細(xì)胞病理學(xué)提示非惡性傾向時(shí)，宮頸活檢仍可能存在高級(jí)別及以上病變的風(fēng)險(xiǎn)。

高危型HPV持續(xù)感染是宮頸癌前病變及宮頸癌發(fā)生的重要條件之一[17]；低危型HPV感染也可導(dǎo)致宮頸癌前病變，但類型多為L(zhǎng)SIL、HSIL[18]。全球超過(guò)90%的HPV檢測(cè)方法缺乏評(píng)估或未進(jìn)行臨床驗(yàn)證，目前各醫(yī)療機(jī)構(gòu)的HPV檢測(cè)結(jié)果的準(zhǔn)確性存在差異，而國(guó)內(nèi)尚缺乏回顧性或前瞻性大數(shù)據(jù)研究評(píng)估HPV檢測(cè)試劑和檢測(cè)方法的診斷效果[19]。因此，單純依靠HPV-DNA檢測(cè)對(duì)宮頸癌進(jìn)行篩查存在不足。

為了降低宮頸癌的漏診率，目前通常采用的TCT與HPV聯(lián)合篩查多為并聯(lián)篩查，即TCT法或HPV法任意一項(xiàng)陽(yáng)性則認(rèn)定為結(jié)果陽(yáng)性。根據(jù)聯(lián)合檢查原則，并聯(lián)篩查可提高敏感度、減少漏診率，但也會(huì)降低特異度、增加誤診率，而串聯(lián)篩查可提高特異度、降低誤診率，但也會(huì)增加漏診率、降低敏感度[20]。本研究中TCT并聯(lián)HPV-DNA篩查法雖然極大地提高了靈敏度(90.54%)，但也相應(yīng)出現(xiàn)特異度過(guò)低(30.58%)、假陽(yáng)性率高(55.63%，84/151)的情況，且其準(zhǔn)確率較低(53.33%)。這提示，采取TCT并聯(lián)HPV-DNA法篩查宮頸癌及HSIL具有一定局限性，且受檢者可能會(huì)產(chǎn)生更多的消極心理，如焦慮、抑郁、恐懼、憤怒等[21]。

篩查是通過(guò)快速、簡(jiǎn)便的方法，在未察覺(jué)或未診斷出疾病且表面健康的人群中發(fā)現(xiàn)可能存在的疾病或缺陷，同時(shí)鑒別出可能無(wú)疾病人群一系列醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)措施[22]。美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)建議結(jié)合當(dāng)前篩查結(jié)果、既往病史(包括未知病史)及既往宮頸病變治療情況進(jìn)行綜合評(píng)估，隨后再進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層管理[23]。虞鵬俏等[5-6]認(rèn)為，將導(dǎo)致宮頸癌的多種高危因素，包括孕產(chǎn)次數(shù)、性伴侶數(shù)、臨床癥狀(白帶異常、接觸性出血)、宮頸肉眼觀、HPV檢查結(jié)果，結(jié)合宮頸細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行量化評(píng)估，有助于宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)管理。本研究結(jié)果顯示，CSRAS對(duì)宮頸癌及HSIL的診斷具有較高的特異度(86.78%)、準(zhǔn)確率(76.41%)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(73.33%)和陰性預(yù)測(cè)值(77.78%)，雖然其靈敏度較TCT并聯(lián)HPV-DNA法低，但其特異度和準(zhǔn)確率較高，彌補(bǔ)了TCT單獨(dú)、HPV-DNA單獨(dú)或兩者聯(lián)合檢查可能存在的漏洞，因此，將CSRAS應(yīng)用于宮頸癌及HSIL的篩查中，可以提高特異度和準(zhǔn)確率。而在早癌篩查時(shí)，為獲得較高的篩查效率，需要較高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和特異度[24]。因此，CSRAS更適用于體檢人群的宮頸癌篩查。

綜上所述，CSRAS在體檢人群宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中具有較高的特異度和準(zhǔn)確率。對(duì)TCT結(jié)果異常者和/或高危HPV篩查結(jié)果異常者進(jìn)行CSRAS評(píng)估，有助于高風(fēng)險(xiǎn)人群的識(shí)別和早期轉(zhuǎn)診，從而避免延誤最佳治療時(shí)機(jī)，符合健康管理中心“早篩、早診、早治”的工作目標(biāo)。