倪斌，方春云，高暢，郭春鈺

贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，江西 贛州 341000

難治性腎病綜合征（refractory nephritic syndrome，RNS）是指經(jīng)過激素治療后出現(xiàn)激素抵抗、依賴或復(fù)發(fā)的腎病綜合征［1］，其治愈率低，風(fēng)險高，如不及時治愈可能發(fā)生急性腎衰竭、綜合性感染等并發(fā)癥［2］，一旦發(fā)生并發(fā)癥會對患者的身體造成不可逆損傷，降低患者生活質(zhì)量［3］。RNS 目前尚無公認(rèn)統(tǒng)一的治療方案，治療策略包括一般治療、對癥治療、主要藥物治療［4］。目前臨床主要使用糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑治療，通過抑制患者免疫功能及炎癥反應(yīng)來改善其蛋白尿和低蛋白血癥等［5］。但長期使用糖皮質(zhì)激素會給患者帶來較多毒副作用，加重患者的身心及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

環(huán)孢素A(cyclosporine A，CsA）通過選擇性抑制T 輔助細(xì)胞及T 細(xì)胞毒效應(yīng)細(xì)胞而發(fā)揮免疫抑制作用，常用于激素和細(xì)胞毒性藥物治療無效的RNS，可誘導(dǎo)臨床癥狀緩解并控制復(fù)發(fā)，從而有利于激素撤出［6-7］。CsA 由于受年齡、食物、藥物間相互作用、編碼P-糖蛋白和肝臟CYP3A 代謝酶相關(guān)基因多態(tài)性、肝膽生理病理狀態(tài)等因素的影響，導(dǎo)致其口服吸收不規(guī)則，體內(nèi)藥代動力學(xué)差異大。CsA 的治療窗較窄，給藥劑量過大，時間過長容易造成肝腎損傷，從而影響其臨床運用［8］。黃葵膠囊的主要成分為黃酮類化合物，具有抗腎小球的免疫炎癥反應(yīng)，降低尿蛋白，保護(hù)腎小球和腎小管功能等作用［9］。本研究結(jié)合治療藥物濃度監(jiān)測，調(diào)整患者CsA 給藥劑量，探究黃葵膠囊聯(lián)合CsA 治療RNS 的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年8月至2021年8月于贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院就診的46 例RNS 患者隨機(jī)分為CsA 組（n=23）和黃葵膠囊+CsA 組（n=23）。CsA 組23 例患者中男12 例，女11 例；年齡范圍為（16～74）歲，年齡（40.87±22.26）歲；病理類型為微小病變性腎小球腎炎8 例，膜性腎病8 例，非IgA 型系膜增生性腎小球腎炎4 例，局灶節(jié)段性腎小球硬化3 例。黃葵膠囊+CsA 組23 例患者中男13 例，女10 例；年齡范圍為（14～69）歲，年齡（39.30±20.67）歲；病理類型為膜性腎病9 例，微小病變性腎小球腎炎7 例，非IgA 型系膜增生性腎小球腎炎4 例，局灶節(jié)段性腎小球硬化3 例。兩組患者年齡、性別等基本資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《激素耐藥型腎病綜合征診治循證指南（2016）》制定診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］。（1）24h 尿蛋白水平（24 h-UTP）≥3.5 g/L，血清白蛋白（ALB）<30 g/L，高脂血癥和水腫；（2）潑尼松足量治療>4 周陽性者；（3）激素治療1 次或多次緩解，再次足量激素治療>4 周尿蛋白為陽性者。符合以上（1）加（2）或（3）確診為RNS。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：滿足RNS 臨床診斷；并簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：可能影響觀察指標(biāo)疾病、精神類疾病及依從性差的患者。

1.4 治療方案

患者均應(yīng)適當(dāng)注意休息，低鹽、低脂及優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，醋酸潑尼松片（天方藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41020283，規(guī)格：5 mg）、調(diào)脂、利尿、降壓等基本治療。CsA 組口服CsA 軟膠囊（規(guī)格50 mg，杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H10960123）初始劑量成人5 mg·kg-1·d-1，兒童6 mg·kg-1·d-1，分兩次口服，根據(jù)全血藥物谷濃度調(diào)整給藥劑量，使谷濃度維持在（100～150）ng/mL［11］；治療組在CsA 組基礎(chǔ)上，口服黃葵膠囊（規(guī)格0.43 g，江蘇蘇中藥業(yè)集體股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z19990040），1 次5 粒，1 日3 次。治療周期6 個月。

1.5 觀察指標(biāo)

（1）腎功能指標(biāo)：采用COBAS 8000 全自動生化分析儀檢測血肌酐（CRE）、血尿素氮（UREA）、ALB 水平及24 h-UTP。（2）血脂水平：采用COBAS 8000 全自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）及高密度脂蛋白水平（HDL）。（3）凝血指標(biāo)：采用Sysmex CS5100 全自動血凝儀檢測纖維蛋白原（FIB），D-二聚體（D-D），凝血酶原時間（PT）和活化部分凝血活酶時間（APTT）的水平。（4）藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。

患者在首次服藥（3～5）d 達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度及懷疑藥物濃度異常波動（每月定期隨訪）時監(jiān)測CsA 的全血谷濃度，并根據(jù)藥物濃度結(jié)果調(diào)整給藥劑量。采用酶放大免疫法監(jiān)測CsA 的全血谷濃度。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)

治療6 個月后對患者的臨床療效進(jìn)行評估。完全緩解：3次及以上測定蛋白尿陰性，24 h-UTP<0.2 g，ALB ≥35 g/L，腎功能正常，腎病綜合征表現(xiàn)完全消除。顯著緩解：多次測定24 h-UTP<1 g，ALB顯著改善，腎功能正常或接近正常。部分緩解：多次測定24 h-UTP<3 g，ALB 有改善，腎功能好轉(zhuǎn)。無效：尿蛋白、ALB 水平與治療前比較無大改變，腎病綜合征癥狀未消除，腎功能無好轉(zhuǎn)?？傆行?（完全緩解+顯著緩解+部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel 對數(shù)據(jù)進(jìn)行收集整理，SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，計數(shù)資料比較選用χ2檢驗，組間比較選用t檢驗或單因素方差分析，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 綜合療效比較

CsA 組總有效率91.30%，完全緩解率21.74%；黃葵膠囊+CsA 組總有效率95.65%，完全緩解率52.17%。黃葵膠囊+CsA 組總有效率與CsA 組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.36，P=0.550），而完全緩解發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.57，P=0.032），見表1。

表1 患者臨床療效比較［例（%）］

2.2 腎功能水平比較

CsA組患者經(jīng)過治療后CRE、UREA和24 h-UTP水平分別下降了15.52%、32.39%和92.54%，ALB水平升高了65.27%，治療前后比較均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。黃葵膠囊+CsA 組經(jīng)過治療后CRE、UREA 和24 h-UTP 水平分別下降了25.85%、38.22%和95.89%，ALB 水平升高了91.64%，治療前后比較均差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與CsA組比較，黃葵膠囊+CsA 組治療后的24 h-UTP 下降顯著（t=2.08，P=0.044），ALB 上升明顯（t=-2.19，P=0.035）。見表2。

表2 兩組患者治療前后腎功能變化比較（）

表2 兩組患者治療前后腎功能變化比較（）

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與治療后CsA組比較，bP<0.05。

2.3 血脂變化比較

CsA 組患者經(jīng)過治療后TC，TG 和LDL 分別下降了42.47%，46.65%和55.38%，治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；HDL 治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。黃葵膠囊+CsA 組治療后TC，TG 和LDL 分別下降了54.18%，52.52%和54.57%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與CsA組比較，黃葵膠囊+CsA 組治療后的TC 下降顯著（t=3.20，P=0.003）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血脂變化比較（mmol/L，）

表3 兩組患者治療前后血脂變化比較（mmol/L，）

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與治療后CsA組比較，bP<0.05。

2.4 凝血因子變化比較

CsA 組經(jīng)過治療后FIB 和D-D 分別下降了26.25%和66.67%，PT 和APTT 分別上升了9.70%和17.58%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；黃葵膠囊+CsA 組經(jīng)過治療后FIB 和D-D 分別下降了38.68%和79.61%，PT 和APTT 分別上升了21.94%和33.94%，與CsA 組比較均差異有統(tǒng)計學(xué)意義。與CsA 組比較，黃葵膠囊+CsA 組治療后的FIB 和D-D 與CsA 組比較下降顯著，（t=2.21，P=0.034；t=2.55，P=0.015），而PT 和APTT 上升明顯（t=-4.30，P<0.001；t=-2.61，P=0.016），均差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 兩組患者治療前后凝血變化比較（）

表4 兩組患者治療前后凝血變化比較（）

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與治療后CsA組比較，bP<0.05。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況分析

經(jīng)過治療6 月后，兩組均未出現(xiàn)明顯的藥品不良反應(yīng)。

3 討論

RNS 患者腎小球濾過功能受損導(dǎo)致機(jī)體對蛋白的腎濾過和重吸收不足，引起大量蛋白尿、水腫、高脂血癥等異常情況［12］。糖皮質(zhì)激素潑尼松能夠有效改善RNS 患者相關(guān)的臨床癥狀，但其藥品的不良反應(yīng)影響臨床運用。中醫(yī)認(rèn)為RNS 患者由于脾腎不足、淤血阻絡(luò)、濕濁內(nèi)蘊而致病，故治療以健脾益腎、活血化瘀、泄?jié)峤抵瑸樵瓌t［13］。黃葵膠囊的主要成分為黃蜀葵花，具有清利濕熱，解毒消腫等功效，將其與CsA、潑尼松聯(lián)用應(yīng)用于RNS提高臨床治療效果。

3.1 綜合療效比較分析

本研究結(jié)果顯示黃葵膠囊聯(lián)合CsA 治療RNS總有效率95.65%與CsA 組91.30%差異無統(tǒng)計學(xué)意義。分析其原因可能為樣本量較少所限制，需要進(jìn)一步大量試驗來驗證。完全緩解發(fā)生率為52.17%顯著高于CsA 組發(fā)生率21.74%，說明黃葵膠囊加CsA 軟膠囊能夠提高RNS 的臨床治療效果。

3.2 腎功能水平比較分析

本研究中腎功能的改善情況黃葵膠囊+CsA 組優(yōu)于CsA 組，說明黃葵膠囊能夠有效降低RNS 患者的蛋白尿，提升血清ALB 的水平。CsA 通過抑制T 淋巴細(xì)胞，減少致病的淋巴因子釋放，從而改善機(jī)體免疫功能紊亂狀態(tài)；抑制腎小球系膜細(xì)胞的增殖，從而降低尿蛋白定量［14］。黃葵膠囊中的楊梅黃素與槲皮素等黃酮類成分能夠降低炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-10 等炎性因子的表達(dá)量而達(dá)到抗炎癥的效果，抗腎小球免疫炎癥反應(yīng)［15-16］；槲皮素能夠降低轉(zhuǎn)化生長因子-β1 水平抑制高糖誘導(dǎo)的腎小球膜系細(xì)胞增殖，并通過抑制Smad2 磷酸化部分影響TGF-β/Smads 信號通路的激活，降低纖連蛋白的表達(dá)，對腎臟起到保護(hù)作用［17］。由于CsA和黃葵膠囊的協(xié)同作用，進(jìn)一步改善患者的腎功能。

3.3 血脂變化比較分析

在血脂變化研究結(jié)果顯示，CsA 組與黃葵膠囊+CsA 組能夠有效降低TC、TG 及LDL 的水平，其中黃葵膠囊+CsA 組TC 降低效果優(yōu)于CsA 組。其原因可能是由于黃葵膠囊的主要成分槲皮素能夠降低TC 的含量，調(diào)整血脂代謝紊亂，從而達(dá)到對高脂血癥誘發(fā)的腎功能損傷［18］。

3.4 凝血功能變化比較分析

在凝血功能研究結(jié)果顯示，CsA 組與黃葵膠囊+CsA 組能夠有效降低FIB 和D-D，PT 和APTT 升高顯著，其中黃葵膠囊+CsA 組對凝血功能的效果均優(yōu)于CsA 組。其原因可能是由于黃葵膠囊的主要成分楊梅黃素具有拮抗血小板活化因子的生理功能，抑制PAF 引發(fā)的血小板內(nèi)Ca2+升高、血小板聚集，從而改善高凝狀態(tài)。

3.5 藥品不良反應(yīng)

CsA 的體內(nèi)藥代動力學(xué)差異大，治療窗較窄，其不良反應(yīng)通常與劑量相關(guān)，服用時間過長或給藥劑量過大可能導(dǎo)致肝腎功能損傷，通過對患者CsA 的全血濃度進(jìn)行監(jiān)測，保持全血濃度維持在（100～150）ng/mL，同時聯(lián)用黃葵膠囊患者未出現(xiàn)明顯藥品不良反應(yīng)。

綜上所述，黃葵膠囊聯(lián)合CsA 軟膠囊通過降低RNS 患者蛋白尿和升高血清ALB 水平，并改善血脂和凝血相關(guān)因子水平，提高患者臨床療效，且不增加患者藥品不良反應(yīng)。