姜 瑜，劉 艷，楊 丹，麻玲玲，湯冰冰

大連市婦女兒童醫(yī)療中心(集團(tuán))，遼寧大連 116000

妊 娠期 高血 壓 疾 病 (hypertensive disorder of pregnancy，HDP)為常見孕期特發(fā)疾病，國內(nèi)發(fā)生率約9.4%，是孕產(chǎn)婦死亡的第二大原因[1]。HDP不僅會導(dǎo)致母體胎盤早剝、腦出血、多器官衰竭和彌散性血管內(nèi)凝血，同時(shí)也會導(dǎo)致宮內(nèi)發(fā)育遲緩、早產(chǎn)和宮內(nèi)死亡[2]。早期預(yù)測和早期治療對于降低母嬰死亡率有重要意義。臨床上對妊娠期高血壓疾病不良結(jié)局的預(yù)測和判斷通常經(jīng)臨床癥狀、血壓、實(shí)驗(yàn)室檢查和生物學(xué)指標(biāo)等聯(lián)合診斷[3]。超微血流成像 (superb micro-vascular imaging，SMI)技術(shù)在不需要造影劑的情況下，使用雜波抑制以相對高的幀速率提取低速率血流信號，從而提高細(xì)微分支血管的細(xì)節(jié)，對乳腺腫瘤、頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)新生血管的檢查質(zhì)量接近超聲造影[4-5]。本研究旨在研究SMI對妊娠期高血壓疾病孕婦胎盤血流灌注的檢測，探討其定量指標(biāo)對不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值，為臨床選擇分娩時(shí)機(jī)提供有價(jià)值的信息。

對象與方法

1 研究對象 2019 年 10 月- 2021 年 10 月在大連市婦女兒童醫(yī)療中心(集團(tuán))體育新城院區(qū)孕晚期(28 ~ 32周)產(chǎn)檢的孕婦。本研究已通過我院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理編號：2018027)，入選孕婦均簽署了知情同意書。正常組納入標(biāo)準(zhǔn)：1)單胎妊娠；2)孕11周 ~ 13+6周胎兒頭臀徑與孕周相符，且常規(guī)超聲胎兒未見異常；3)胎盤均位于前壁或底壁，臍帶插入點(diǎn)位置正常，除外邊緣插入、帆狀胎盤、胎盤血管瘤等；4)孕前無高血壓病史，孕期無其他妊娠合并癥。妊娠期高血壓疾病組納入標(biāo)準(zhǔn)：1)單胎妊娠；2)符合以下分類標(biāo)準(zhǔn)；3)孕11周 ~ 13+6周胎兒頭臀徑與孕周相符，且常規(guī)超聲胎兒未見異常；4)胎盤均位于前壁或底壁，臍帶插入點(diǎn)位置正常，除外邊緣插入、帆狀胎盤、胎盤血管瘤等。妊娠期高血壓疾病分類標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》妊娠期高血壓疾病分類標(biāo)準(zhǔn)[6]，妊娠20周后出現(xiàn)高血壓，收縮壓(systolic blood pressure，SBP)≥140 mmHg 和 (或)舒張壓 (diastolic blood pressure，DBP)≥90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，于產(chǎn)后 12 周內(nèi)恢復(fù)正常；尿蛋白(-)為妊娠期高血壓(gestational hypertension，GHT)；妊娠20周后出現(xiàn)高血壓，收縮壓≥140 mmHg 和 (或)舒張壓≥90 mmHg，伴有蛋白尿≥0.3 g/24 h，或隨機(jī)尿蛋白(+)為子癇前期(preeclampsia，PE)；子癇前期基礎(chǔ)上發(fā)生不能用其他原因解釋的抽搐為子癇。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)多胎妊娠；2)胎兒結(jié)構(gòu)或染色體異常，非妊高征因素導(dǎo)致的宮內(nèi)發(fā)育遲緩的胎兒；3)胎盤位于后壁，臍帶插入點(diǎn)位置異常；4)失訪孕婦。

2 超聲檢查 采用 Toshiba Aplio 400 型彩色多普勒超聲儀，配有凸陣探頭PVT-375BT，頻率3.5 MHz，線陣探頭 PLT-1204BT，頻率 12 MHz，配有超微血流成像技術(shù)軟件。首先對胎兒進(jìn)行規(guī)范的常規(guī)檢查，并應(yīng)用多普勒超聲在臍帶游離段測量臍動(dòng)脈收縮期最大血流速度與舒張期期末血流速度比值(S/D)。再啟動(dòng)cSMI，應(yīng)用凸陣探頭觀察位于前壁或底壁的胎盤以及臍帶插入點(diǎn)位置。然后轉(zhuǎn)換線陣探頭啟動(dòng)cSMI，預(yù)設(shè)置超微血流成像參數(shù)觀察胎盤內(nèi)低速血流。將取樣框放置于臍帶插入點(diǎn)正上方胎盤實(shí)質(zhì)內(nèi)，設(shè)置感興趣區(qū)取樣框大小為 30 mm × 20 mm。待胎兒處于安靜時(shí)，囑孕婦屏住呼吸，同時(shí)操作者屏住呼吸，探

頭位置固定，此時(shí)凍結(jié)圖像，得到感興趣區(qū)超微血流成像中定量指標(biāo)血管化指數(shù)(vascularization index，VI)。將圖像存儲入工作站。本研究中胎盤的超聲檢查由一名工作10年以上的婦產(chǎn)科超聲醫(yī)師進(jìn)行培訓(xùn)后采集圖像，每個(gè)胎盤均采集3幅滿意的圖像，VI值取平均值作為最終數(shù)據(jù)。

3 分析指標(biāo) 1)常規(guī)超聲檢查評估胎兒的發(fā)育情況。2)彩色多普勒超聲在臍帶游離段測量臍血流S/D比值。3)在臍帶胎盤插入點(diǎn)正上方胎盤實(shí)質(zhì)固定SMI取樣框，采集VI平均值。4)隨訪妊娠不良結(jié)局，新生兒窒息、低體質(zhì)量、胎兒窘境、圍生兒死亡作為妊娠不良結(jié)局[7]。

2 兩組孕婦 SMI胎盤灌注情況 HDP 孕婦 SMI胎盤灌注圖像顯示，胎盤內(nèi)絨毛血管管徑粗細(xì)不均、走行不規(guī)則，僅顯示靠近表面的初級、次級絨毛血管，未顯示子宮螺旋動(dòng)脈及其分支。與正常組相比，GHT組、PE組、子癇組的胎盤血管指數(shù)依次降低(P＜0.05)。正常組與GHT組S/D差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.522)，PE組與子癇組S/D差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000)。而正常組與PE組和子癇組、GHT組與PE組、GHD組與子癇組的S/D比值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2，圖1。

結(jié) 果

“從沈大高速開通的那天起，就為遼東半島及整個(gè)東北筑起了一條振興經(jīng)濟(jì)和對外開放的‘黃金大通道’，帶動(dòng)了遼東半島的經(jīng)濟(jì)發(fā)展?！蓖蹂a巖自豪地說。

表1 正常組、病例組的不良妊娠結(jié)局比較Tab.1 Comparison of adverse pregnancy outcomes between the two groups

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS21.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布的連續(xù)變量以±s表示，方差分析進(jìn)行組間比較，LSD法進(jìn)行兩兩比較。不服從正態(tài)分布的連續(xù)變量以Md(IQR)表示，比較采用Kruskal-Wallis秩檢驗(yàn)。分類變量采用例數(shù)(百分比)描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或精確概率法。此外，繪制ROC曲線，計(jì)算VI、S/D、DBP、SBP對不良妊娠結(jié)局的敏感度、特異性、曲線下面積和臨界值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 VI、S/D、DBP、SBP 等指標(biāo)對不良妊娠結(jié)局的預(yù)測價(jià)值分析 進(jìn)一步探討VI、S/D、DBP、SBP等指標(biāo)對不良妊娠結(jié)局(HDP，包括GHT、PE、子癇)的預(yù)測價(jià)值：以HDP組為陽性樣本(n=52)，以正常組為陰性樣本(n=90)，建立ROC預(yù)測分析

圖1 正常及高血壓孕婦前壁胎盤SMI成像的VI值A(chǔ)：30周5 d正常孕婦胎盤VI值15.1；B：31周2 d高血壓孕婦胎盤VI值10.6；C：31周0 d子癇前期孕婦胎盤VI值5.9；D：30周5 d子癇孕婦胎盤VI值2.3Fig.1 VI value of SMI imaging of anterior placenta in normal and hypertensive pregnant womenA: The VI value of placenta was 15.1 in a normal pregnant woman with 30w5d; B: The VI value of placenta in group GHT was 10.6 in a 31w2d pregnant woman; C: The VI value of placenta in group PE was 5.9 in a 31w0d pregnant woman; D: The VI value of placenta in eclampsia group was 2.3 in a 30w5d pregnant woman

表2 各組間 SBP、DBP、S/D、VI的比較 [Md(IQR)]Tab.2 Comparison of SBP, DBP, S/D and VI among different groups (Md[IQR])

取用水國控監(jiān)測點(diǎn)建設(shè)包括地表水流量自動(dòng)監(jiān)測站，管道流量自動(dòng)監(jiān)測站，地表水、地下水水位自動(dòng)監(jiān)測站建設(shè)。項(xiàng)目確定的標(biāo)準(zhǔn)配置包括遙測終端機(jī)、傳感器、通信設(shè)備、供電設(shè)備、避雷設(shè)備和安裝輔材等。所配備的設(shè)備應(yīng)該是市場上成熟可靠的產(chǎn)品，用于水資源監(jiān)測的設(shè)備應(yīng)該具有國家質(zhì)量監(jiān)督局頒發(fā)的產(chǎn)品生產(chǎn)許可證和指定認(rèn)證機(jī)構(gòu)頒發(fā)的使用許可證，計(jì)量設(shè)備還應(yīng)該通過計(jì)量認(rèn)證。

隨著生育政策的開放，妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率增加了近3倍，其發(fā)生原因復(fù)雜，可出現(xiàn)全身多器官不同程度損害，并誘發(fā)胎盤早剝、 心力衰竭、腎衰竭、胎死宮內(nèi)等并發(fā)癥，嚴(yán)重威脅母胎健康[8-10]。發(fā)病機(jī)制第一階段是胎盤血管重塑異常即子宮螺旋動(dòng)脈重塑不足。隨著妊娠進(jìn)程，滋養(yǎng)細(xì)胞侵入螺旋動(dòng)脈，使之生理性血管重建。若侵襲不足，胎盤缺氧，子宮-螺旋動(dòng)脈生理性轉(zhuǎn)化失敗，抑制胎盤實(shí)質(zhì)內(nèi)絨毛血管生成，導(dǎo)致胎盤低灌注的發(fā)生[11-12]。由于胎盤內(nèi)終末絨毛血流速度較低，傳統(tǒng)的超聲血流檢查技術(shù)檢查效果欠佳。采用三維能量多普勒超聲估測胎盤體積預(yù)測子癇不良結(jié)局，儀器特殊、重復(fù)性不高[13]。磁共振造影醫(yī)患接受程度較低。SMI技術(shù)可很好地顯示低速血流信號，常規(guī)超聲檢查即可一次性完成[14]。本研究應(yīng)用SMI技術(shù)評估正常妊娠及妊娠期高血壓疾病時(shí)前壁或底壁胎盤的血流灌注情況，定量指標(biāo)VI預(yù)測妊娠期高血壓不良結(jié)局的價(jià)值。

1 兩組孕婦一般資料和妊娠結(jié)局比較 本次研究納入產(chǎn)檢的孕婦正常組90例，HDP組52例，其中 GHT 35 例、PE 12 例、子癇 5 例。正常組與HDP組孕婦平均年齡和檢查時(shí)的孕周比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。而HDP組低體質(zhì)量新生兒、胎兒窘迫和新生兒窒息的發(fā)生率高于對照組(P均＜0.05)。子癇組2例胎兒死亡(P=0.132)。見表1。

表3 DBP、SBP、VI、S/D及聯(lián)合應(yīng)用對不良結(jié)局的預(yù)測價(jià)值Tab.3 The predictive value of DBP, SBP, VI, S/D and their combination for adverse outcome

圖2 SBP、DBP、S/D、VI及聯(lián)合應(yīng)用對不良結(jié)局的預(yù)測價(jià)值之ROC曲線Fig.2 ROC curves of the predictive value of SBP, DBP, SBP, VI and the combination for adverse outcome

討 論

模型。1)單獨(dú)應(yīng)用： 各指標(biāo)均參考臨床實(shí)踐劃分成若干個(gè)組段，再以軟件擬合之ROC曲線讀取約登指數(shù)最大值點(diǎn)，對應(yīng)計(jì)算理論閾值和各項(xiàng)參數(shù)。并按實(shí)測樣本計(jì)算敏感度、特異性、準(zhǔn)確度。2)聯(lián)合應(yīng)用(LogP模式)：以SPSS建立logistic回歸預(yù)測模型，Log(P/1-P)(聯(lián)合虛擬指標(biāo)/概率)=0.059 + 0.652 × SBP + 0.449 × DBP + 0.976 ×S/D ratio-0.711 × VI，而后仍參考上述方法 (1)進(jìn)行ROC分析。分析結(jié)果顯示：4指標(biāo)單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，ROC-AUC(95%CI)分別為 0.740(0.569 ~0.911)、0.719(0.452 ~ 0.972)、0.698(0.434 ~ 0.959)、0.769(0.545 ~ 0.969)、0.863(0.782 ~ 0.951)。其中聯(lián)合應(yīng)用診斷效能較高，AUC、敏感度、特異性、準(zhǔn)確度均較各單獨(dú)應(yīng)用指標(biāo)有明顯提升。見表3和圖2。

正常的胎盤血管表現(xiàn)為立體樹枝狀，并且隨著胎兒生長不斷成熟，出現(xiàn)絨毛分支及三級絨毛動(dòng)脈數(shù)量增多，血管逐漸增粗，血流灌注量提高[15-17]。岳嵩等[18]指出SMI技術(shù)可以很好地顯示各孕期胎盤絨毛動(dòng)脈血流。Sainz等[19]、Mack等[20]將關(guān)注點(diǎn)放在胎盤異常如胎盤粘連、胎盤植入、胎盤血管瘤等，證實(shí)SMI成像與病理下的胎盤血管分支相似。本研究中SMI成像高血壓疾病孕婦絨毛三級血管及其分支基本消失，僅能顯示初級、次級絨毛血管樹，血管管徑較細(xì)，走行不規(guī)則。與MV-Flow技術(shù)評價(jià)胎盤血流灌注圖像相似[21]。李寧寧等[22]計(jì)數(shù)SMI成像單位面積下血管條數(shù)和血管的參數(shù)，評估子癇前期胎盤血流。而本研究使用VI比較胎盤血流的差異。VI代表單位容積內(nèi)被檢測的血管數(shù)量、血管分布的疏密程度。VI值降低，即胎盤內(nèi)絨毛血管減少、稀疏。正常孕婦組VI值為16.2，妊娠期高血壓疾病各組胎盤VI均較正常組降低(P均＜0.05)，GHT組、PE組、子癇組胎盤VI依次為10.2、7.0、4.1。這與妊娠期高血壓疾病的發(fā)病機(jī)制相互印證，胎盤內(nèi)血管化指數(shù)與病情嚴(yán)重程度相關(guān)。臍動(dòng)脈多普勒以量化每個(gè)心動(dòng)周期中收縮期峰值和舒張末期速度之間的差異變化，從而間接評估胎兒宮內(nèi)狀態(tài)，臍血流在70%以上血管發(fā)生改變時(shí)才有價(jià)值[23]。本研究中GHT組與正常孕婦S/D值沒有明顯改變，隨著疾病程度加重，直到子癇前期S/D增高(P＜0.05)。胎盤血管化指數(shù)可早于臍血流發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓疾病孕婦胎盤血流灌注減低，為臨床提供早期有價(jià)值的定量指標(biāo)。

本組研究中各指標(biāo)(SBP、DBP、S/D、VI)單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，對預(yù)測不良妊娠結(jié)局的效能均不算太高。而4項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測不良妊娠結(jié)局的AUC則可達(dá)為0.863，有較高的預(yù)測效能。由此提示，若根據(jù)孕婦的4項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測不良結(jié)局，可以在分娩前積極提前預(yù)防甚至干預(yù)，根據(jù)結(jié)果選擇合適分娩時(shí)間，改善新生兒預(yù)后。

本研究在亞組識別方法［7］基礎(chǔ)之上，直接按照處理組分層，通過分別建立的二分類Logistic模型算出每個(gè)患者在不同的處理組下的概率而將患者歸為不同的亞組之中，分別找到在兩處理組中的獲益人群，以及在兩組中獲益相當(dāng)?shù)娜巳?，避免了在模型中加入?fù)雜的交互項(xiàng)，計(jì)算和操作起來更加簡便。當(dāng)存在亞組相關(guān)協(xié)變量時(shí)，模擬結(jié)果顯示本研究所提出的方法均保持較為理想的水平（錯(cuò)判率＜0.07，正確判斷率＞0.75，金標(biāo)準(zhǔn)符合率＞72%，多分類模型判對率＞92%）。

(3)使用化合物灌漿?；衔锕酀{法的原理是堵塞含水層中的孔隙空間，井眼附近含水層中的沙粒與化合物混合后固化并變得密實(shí)，此后鉆井可以繼續(xù)進(jìn)行?？刹捎玫幕衔餅楸┧狨误w配方(AMS)，這種配方適用于溫度為50～200 ℃的井下。

綜上所述，SMI為妊娠期高血壓早期診斷提供了一種簡單、無創(chuàng)、可重復(fù)的定量指標(biāo)檢測方法，對不良妊娠結(jié)局有一定的診斷價(jià)值。本組研究存在一定局限，如后壁胎盤、樣本量較小等，位于后壁的胎盤由于受到前方胎兒肢體和深度的影響，限制了線陣探頭對胎盤血流灌注的顯示和評估，降低了預(yù)測效能。未來以期擴(kuò)大樣本量，規(guī)范SMI操作流程，評價(jià)各個(gè)孕周的血管指數(shù)，為今后研究胎盤灌注不良相關(guān)疾病(如胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩)提供對照的指標(biāo)。對妊娠期高血壓疾病胎盤-子宮相互作用的研究，期望將這些研究轉(zhuǎn)化為預(yù)測、預(yù)防妊娠期高血壓疾病的新方法。