劉 璐，馮林春，劉 芳，劉彥立，曲寶林，鞏漢順，王金媛

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 腫瘤醫(yī)學(xué)部放射治療科，北京 100853

食管癌是常見(jiàn)消化道惡性腫瘤之一，我國(guó)食管癌的發(fā)病數(shù)、死亡數(shù)約占全世界的50%，其中90%以上為鱗狀細(xì)胞食管癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)[1-3]。食管癌發(fā)病較為隱蔽，大多數(shù)患者確診時(shí)已發(fā)展至局部進(jìn)展期或已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(T2-4/N + M0-1)，無(wú)法行根治性切除術(shù)，5 年總生存 (overall survival，OS)率僅 10%[4]。對(duì)于該部分患者可通過(guò)化療、放療、免疫、靶向在內(nèi)的綜合治療模式改善生存，根治性放化療是其首選治療模式[5-6]。PD-1作為一種負(fù)性共刺激分子，可與程序性死亡受體配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)特異性結(jié)合，兩者相互作用可抑制T淋巴細(xì)胞的增殖、遷移、分泌細(xì)胞毒性介質(zhì)，從而使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)控和殺傷。PD-1單抗可阻斷兩者的相互作用，提高T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性，增強(qiáng)免疫應(yīng)答從而減少腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移[7]。隨著免疫檢查點(diǎn)阻斷治療的進(jìn)展，PD-1單抗在食管癌綜合治療中的作用愈發(fā)重要，但PD-1單藥治療療效相對(duì)有限。近年來(lái)一些小樣本研究表明放化療聯(lián)合PD-1治療可提高療效。本研究針對(duì)局部進(jìn)展期食管癌，旨在觀察放化療聯(lián)合PD-1單抗治療模式的安全性和有效性，為患者的治療提供新的參考。

資料與方法

1 資料 收集解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤醫(yī)學(xué)部放射治療科2015年7月- 2021年4月接受放化療聯(lián)合或不聯(lián)合PD-1單抗治療的局部進(jìn)展期食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：接受放化療聯(lián)合或不聯(lián)合PD-1單抗治療，臨床分期為局部進(jìn)展期(參照第8版AJCC分期)，經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)為鱗癌，KPS評(píng)分≥70。排除標(biāo)準(zhǔn)：接受過(guò)食管癌手術(shù)治療，頸段食管癌。

2 治療方式 46 例均行放化療治療，放療劑量為 50 ~ 63 Gy/25 ~ 30 次，1 次/d，5 d/周。運(yùn)用容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強(qiáng)技術(shù)，采用RaPidArc設(shè)備，在錐形束CT圖像引導(dǎo)下行圖像引導(dǎo)放療(image-guided radiation therapy，IGRT)?；煼桨付酁殂K類、氟尿嘧啶類、紫杉類藥物聯(lián)合使用，具體用藥方案和時(shí)間視患者病理結(jié)果等自身情況經(jīng)腫瘤內(nèi)科會(huì)診決定。其中行序貫放化療30例，行同步放化療16例。按是否接受PD-1單抗治療分為兩組：放化療組22例，放化療聯(lián)合PD-1單抗組24例。PD-1單抗用藥種類：帕博利珠單抗9例，納武利尤單抗5例，特瑞普利單抗6例，信迪利單抗4例。

3 觀察指標(biāo) 1)近期療效及治療失敗情況：兩組近期療效按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、疾病穩(wěn)定 (stable disease，SD)、疾病進(jìn)展 (progressive disease，PD)。客觀緩解率 (objective response rate，ORR)=CR + PR，疾病控制率 (disease control rate，DCR)=CR + PR +SD。治療失敗情況包括腫瘤復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡。以上觀察指標(biāo)依據(jù)為CT、PET-CT、MRI、胃鏡、消化道造影、病理學(xué)檢查等。2)治療相關(guān)不良反應(yīng)：分級(jí)參照不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 4.0版。3)生存情況：兩組OS、無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival，PFS)均從放療之日起開(kāi)始計(jì)算，OS終止日期為死亡或末次隨訪日期，PFS終止日期為死亡、腫瘤復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或末次隨訪日期。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用 SPSS25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以xˉ ±s表示，組間比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)；用Kaplan-Meier法描述分析兩組OS和PFS，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組一般情況比較 共入組 46 例。放化療聯(lián)合PD-1單抗組(聯(lián)合組)共24例，男性 23例，女性 1 例，年齡 47 ~ 77 歲，平均 (58.5±8.2)歲；臨床分期：Ⅲ期11例，Ⅳ期13例；腫瘤位置：上段9例，中段6例，下段9例；分化程度：低分化5例，中分化8例，高分化6例，中-低分化2例，中-高分化3例。放化療組共22例，男性16例，女性6例，年齡 50 ~ 84歲，平均(63.4±9.2)歲；臨床分期：Ⅲ期12例，Ⅳ期10例；腫瘤位置：上段8例，中段10例，下段4例；分化程度：低分化4例，中分化9例，高分化5例，中-低分化2例，中-高分化2例。兩組性別(χ2=3.128，P=0.077)、年齡 (t=-1.912，P=0.062)、臨床分期 (χ2=0.348，P=0.555)、腫瘤位置 (χ2=2.956，P=0.228)、分化程度(χ2=1.528，P=0.822)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組食管癌臨床資料比較(n, %)Tab.1 Comparison of clinical data between the two groups (n, %)

2 近期療效和不良反應(yīng) 聯(lián)合組 CR 2 例、PR 6例、SD 10例、PD 6例，放化療組 CR 1例、PR 3例、SD 11例、PD 7例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.397，P=0.706)；聯(lián)合組ORR為33.3%，DCR為75%，放化療組ORR為18.2%，DCR為68.2%，兩 組 ORR(χ2=0.694 ，P=0.405)、DCR(χ2=0.263，P=0.608)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。聯(lián)合組24例患者中12例治療失敗，治療失敗時(shí)間為3 ~26個(gè)月，中位治療失敗時(shí)間為11.5個(gè)月。腫瘤復(fù)發(fā)9例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5例，其中單純肺轉(zhuǎn)移2例，單純骨轉(zhuǎn)移1例，多發(fā)轉(zhuǎn)移2例。放化療組22例患者中13例治療失敗，治療失敗時(shí)間為2 ~ 27個(gè)月，中位治療失敗時(shí)間為6個(gè)月。腫瘤復(fù)發(fā)10例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4例，其中單純肺轉(zhuǎn)移、單純骨轉(zhuǎn)移、單純肝轉(zhuǎn)移、多發(fā)轉(zhuǎn)移各1例。兩組急性不良反應(yīng)多為1 ~ 2級(jí)，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括乏力、消化道反應(yīng)(包括惡心、嘔吐、食欲缺乏等)、骨髓抑制、放射性食管炎、放射性皮炎、放射性肺炎等。聯(lián)合組出現(xiàn)免疫性肺炎、免疫性皮疹各1例，未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能損害。上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均較前緩解，無(wú)患者因不良反應(yīng)中斷治療，患者耐受性、依從性較好。兩組常見(jiàn)晚期不良反應(yīng)為食管狹窄、食管氣管瘺，聯(lián)合組出現(xiàn)食管狹窄1例，食管氣管瘺2例。放化療組出現(xiàn)食管狹窄、食管氣管瘺各2例。

表2 兩組食管癌患者近期療效比較(n, %)Tab.2 Comparison of short-term efficacy of esophageal cancer between the two groups (n, %)

3 隨訪和生存情況 末次隨訪時(shí)間為 2021 年10月31日，隨訪時(shí)間5 ~ 73個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為16.5個(gè)月，隨訪率為100%。聯(lián)合組24例中生存期滿1年15例，滿2年10例，滿3年2例，中位生存期33個(gè)月，1年OS率為89.2%。死亡6例，其中4例死于復(fù)發(fā)，2例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(1例死于單純肺轉(zhuǎn)移，1例死于多發(fā)轉(zhuǎn)移)；放化療組22例中生存期滿1年12例，滿2年5例，滿3年3例，中位生存期20個(gè)月，1年OS率為62.9%。死亡13例，其中1例死于原發(fā)腫瘤進(jìn)展，10例死于復(fù)發(fā)，2例死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(1例死于單純肺轉(zhuǎn)移，1例死于多發(fā)轉(zhuǎn)移)。兩組OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.126，P=0.042)，見(jiàn)圖1。聯(lián)合組及放化療組中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為22個(gè)月、20個(gè)月，1年P(guān)FS分別為70%、53.7%，兩組PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.772，P=0.38)，見(jiàn)圖2。

圖1 放化療聯(lián)合PD-1單抗組與放化療組總生存率曲線Fig.1 Overall survival curves for the chemoradiotherapy combined with PD-1 group and the chemoradiotherapy group

圖2 放化療聯(lián)合PD-1單抗組與放化療組無(wú)進(jìn)展生存率曲線Fig.2 Progression-free survival curves for the chemoradiotherapy combined with PD-1 group and the chemoradiotherapy group

討 論

近年研究表明免疫檢查點(diǎn)阻斷治療主要通過(guò)靶向T細(xì)胞上的調(diào)節(jié)通路來(lái)提高抗腫瘤免疫反應(yīng)，是一種有效的抗腫瘤治療手段[8-9]。PD-1作為一種抑制性免疫檢查點(diǎn)受體，可阻止免疫反應(yīng)的過(guò)表達(dá)并維持自身抗原的免疫耐受性[10-11]。PD-1有兩個(gè)配體，由于PD-L2在T細(xì)胞表面不表達(dá)且在多種腫瘤細(xì)胞和外周組織中表達(dá)量很低，因此PD-L1是PD-1的主要配體[12]。腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1可與腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，抑制淋巴細(xì)胞的功能和細(xì)胞因子的釋放，并誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡，從而抵抗淋巴細(xì)胞的殺傷作用，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生免疫逃逸[13]。PD-1單抗可通過(guò)阻斷兩者的相互作用，提高T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤活性，增強(qiáng)免疫應(yīng)答，從而減少腫瘤細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。KEYNOTE181研究共入組 628例食管癌患者，按1∶1比例隨機(jī)分配接受帕博利珠單抗或化療，結(jié)果顯示ESCC患者帕博利珠單抗組中位OS達(dá)8.2個(gè)月，較化療組延長(zhǎng)了1.1個(gè)月且任何級(jí)別不良反應(yīng)發(fā)生率均相對(duì)較低[14]。ATTRACTION3研究共入組419例患者，按1∶1比例隨機(jī)分配納武利尤單抗或化療，結(jié)果顯示納武利尤單抗組中位OS較化療組延長(zhǎng)了2.5個(gè)月且3 ~ 4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)較低[15]。Wang等[16]研究共納入60例食管癌患者行特瑞普利單抗治療，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移性ESCC中ORR可達(dá)18.6%，DCR可達(dá)47.5%。以上研究充分說(shuō)明PD-1單抗在食管癌中的療效，但PD-1單藥治療療效相對(duì)有限，因此聯(lián)合治療是未來(lái)趨勢(shì)。

目前局部進(jìn)展期食管癌國(guó)內(nèi)外推薦的化療方案多為鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類或紫杉類藥物，后兩種藥物聯(lián)合免疫治療均可增加PD-L1的表達(dá)[17-18]，既往同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案為順鉑 + 氟尿嘧啶(PF)[19-20]，替吉奧作為新型氟尿嘧啶類藥物可口服給藥且能長(zhǎng)時(shí)間維持較高的血藥濃度，相比于5-FU，替吉奧的消化道和黏膜反應(yīng)較輕，能減少部分消化道癥狀如惡心、腹瀉等的發(fā)生，放療同步替吉奧可在提高食管癌療效的基礎(chǔ)上未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。劉俊才等[21]的研究入組25例老年食管癌患者行同步放化療，放療劑量為54 Gy，同步口服替吉奧，結(jié)果顯示ORR可達(dá)68%，不良反應(yīng)發(fā)生率為16%。另外紫杉醇具有抗微血管生長(zhǎng)的作用，與順鉑聯(lián)合使用具有協(xié)同功效。RTOG0113研究化療方案以紫杉醇 + 順鉑(TP)為主，同步放療劑量均為50.4Gy/28次，以化療方案不同分為T(mén)PF 誘導(dǎo) + TF、TP 誘導(dǎo) + TP 兩組，兩組 1 年OS率分別為75.7%、68.6%[22]。

放療可上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面PD-L1的表達(dá)且PD-L1的表達(dá)與放療劑量呈正相關(guān)[23]。Sharabi等[24]研究顯示在乳腺癌、黑色素瘤動(dòng)物模型中，放療與PD-1單抗結(jié)合可誘導(dǎo)抗原特異性的免疫反應(yīng)，增強(qiáng)放療的免疫刺激作用，并提高腫瘤的局部控制率。2019年ASCO報(bào)道了一項(xiàng)帕博利珠單抗聯(lián)合同步放化療的Ⅱ期臨床研究[25]，該研究共入組28例食管患者，結(jié)果顯示2年OS率為65.2%且聯(lián)合治療并未增加放化療和免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)。目前對(duì)于局部進(jìn)展期食管癌歐美國(guó)家多推薦同步放化療時(shí)放療劑量為 50 ~ 50.4 Gy，與歐美國(guó)家腺癌患者占比較高不同，我國(guó)ESCC患者占絕大多數(shù)且我國(guó)食管癌發(fā)病因素、生物學(xué)特性與歐美國(guó)家均存在顯著差異，因此50 ~ 50.4 Gy放療照射劑量對(duì)于我國(guó)ESCC患者可能不足，因此我國(guó)采用 60 ~ 70 Gy 放療劑量也較為常見(jiàn)[26-27]。Chen等[26]將食管腫瘤和受累淋巴結(jié)局部推量至63 Gy同步多西他賽 + 卡培他濱或氟尿嘧啶進(jìn)行化療，結(jié)果顯示可提高腫瘤的局部控制。近年來(lái)還有研究表明提高腫瘤放療劑量可延長(zhǎng)患者生存。林展等[27]共入組120例局部晚期食管癌，按放療劑量不同隨機(jī)分為50.4 Gy組、60 Gy組，結(jié)果顯示 50.4 Gy組1年、3年、5年OS率分別為79.0%、27.7%、8.3%，60 Gy組1年、3年、5年OS率分別為71.7%、20.0%、6.7%(P＜0.05)，兩組生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究放療劑量給予50 ~ 63 Gy/25 ~ 30 次，采用氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉類藥物行序貫或同期化療，聯(lián)合組(n=24)、放化療組(n=22)中位生存期分別為33個(gè)月、20個(gè)月，兩組生存差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.126，P=0.042)，聯(lián)合PD-1單抗治療期間并未增加放化療和免疫相關(guān)不良反應(yīng)，患者耐受性較好。

本研究為回顧性研究，樣本數(shù)量較少，可能存在一定的偏倚。但本研究數(shù)據(jù)基于真實(shí)世界，因此對(duì)局部進(jìn)展期食管癌放化療聯(lián)合免疫治療模式的可行性分析具有一定的參考價(jià)值。

綜上所述，本研究初步結(jié)果表明放化療聯(lián)合PD-1單抗治療局部進(jìn)展期食管癌安全可行，不良反應(yīng)可耐受，患者依從性高，近期療效尚可，但長(zhǎng)期生存是否獲益值得進(jìn)一步研究。