周偉玉， 湯其群， 劉 洋

(復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院代謝分子醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 上海 200032)

脂肪組織通常認(rèn)為是能量?jī)?chǔ)存庫，但在新的研究中發(fā)現(xiàn)其也是內(nèi)分泌組織[1]。脂肪細(xì)胞因子(adipokine)是脂肪組織產(chǎn)生并分泌的具有一定生物活性的物質(zhì)，絕大部分為肽類物質(zhì)。目前，已有的研究發(fā)現(xiàn)，脂肪組織是600多種潛在分泌蛋白質(zhì)的來源[2]。脂肪細(xì)胞因子包括瘦素(leptin)、脂聯(lián)素(adiponectin)、抵抗素(resistin)、骨形成蛋白4(bone morphogenetic protein 4，BMP4)、鋅-α2-糖蛋白(zinc-α2-glycoprotein，ZAG)、成纖維細(xì)胞生長因子21(fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21)、內(nèi)酯素(visfatin)等，具有調(diào)節(jié)脂肪分布、胰島素分泌和敏感性、能量消耗等功能[3]。脂肪細(xì)胞因子可對(duì)機(jī)體多種代謝，特別是糖脂代謝具有一定的調(diào)控功能。本綜述將簡(jiǎn)要介紹部分脂肪細(xì)胞因子對(duì)代謝的影響。

1 瘦素對(duì)代謝的影響

1.1 瘦素

1994年瘦素的發(fā)現(xiàn)改變了人們對(duì)脂肪組織的看法，使人們認(rèn)識(shí)到脂肪組織不只是能量?jī)?chǔ)存庫，還是一種內(nèi)分泌組織[4]。瘦素主要來源于脂肪組織，被認(rèn)為是能量穩(wěn)態(tài)的基本調(diào)節(jié)器，調(diào)節(jié)外周組織中的葡萄糖代謝和脂質(zhì)代謝[5]。瘦素受體(leptin receptor，LepR)在下丘腦和下丘腦外的幾個(gè)腦區(qū)中有表達(dá)。瘦素通過瘦素受體的長信號(hào)形式發(fā)揮作用，而瘦素受體基因編碼的各種截?cái)囝愋偷氖荏w，不具有完全信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力。瘦素和其受體結(jié)合后，Janus激酶2(Janus kinases 2，JAK2)被激活，從而磷酸化瘦素受體上3個(gè)不同的酪氨酸殘基(Tyr985、Tyr1077和Tyr1138)。1 138位點(diǎn)酪氨酸殘基的磷酸化能促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)的募集，隨后被JAK2磷酸化。磷酸化的STAT3轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核并激活靶基因轉(zhuǎn)錄。血漿中的瘦素水平與能量?jī)?chǔ)存有關(guān)，因此肥胖時(shí)瘦素增加，禁食時(shí)減少[4]。瘦素或者瘦素功能性受體的缺失(Lepob/ob或LepRdb/db小鼠)與高血糖、高胰島素血癥和葡萄糖耐受顯著相關(guān)。通過對(duì)以往瘦素調(diào)查數(shù)據(jù)重新統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)瘦素濃度是分位數(shù)依賴的。這一發(fā)現(xiàn)解釋了相對(duì)于男性，基因?qū)ε允菟貪舛扔懈蟮挠绊慬6]。

瘦素對(duì)神經(jīng)支配的影響，是通過下丘腦弓狀核刺鼠相關(guān)蛋白(agouti-related peptide，AGRP)神經(jīng)元和阿黑皮素原神經(jīng)元介導(dǎo)的。在這兩類神經(jīng)元中，編碼LepR基因的缺失會(huì)導(dǎo)致脂肪組織中神經(jīng)分布的減少[7]。并且AGRP神經(jīng)元上γ氨基丁酸的傳入是瘦素急性抑制食欲所必需的[8]。在正常情況下，外周分泌的瘦素會(huì)通過血腦屏障被運(yùn)輸?shù)侥X中目標(biāo)部位，特別是下丘腦。然而，肥胖會(huì)導(dǎo)致瘦素在血腦屏障中的滲透減少，鼻內(nèi)聯(lián)合給藥兩性細(xì)胞穿透肽，可以有效地將瘦素傳遞到大腦，用于肥胖的預(yù)防和治療[9]。高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠下丘腦中蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)和T細(xì)胞蛋白酪氨酸磷酸酶(T cell protein tyrosine phosphatase，TCPTP)含量增加，而瘦素含量和胰島素敏感性降低。小鼠鼻內(nèi)給藥靶向抑制PTP1B和TCPTP會(huì)增加瘦素含量和胰島素敏感性，并通過抑制進(jìn)食和增加能量消耗降低體重[10]。盡管瘦素在改善代謝方面具有強(qiáng)大功效，但是臨床上的瘦素療法未能有效治療肥胖，主要原因是出現(xiàn)瘦素抵抗現(xiàn)象。瘦素抵抗是一個(gè)復(fù)雜的現(xiàn)象，涉及到腦脊髓室對(duì)瘦素?cái)z取的缺陷，以及中樞神經(jīng)元中瘦素信號(hào)的衰減[11]。而部分降低肥胖小鼠血漿中瘦素的水平可以恢復(fù)下丘腦瘦素的敏感性，并且有效地降低體重增加和提高胰島素敏感性[12]。

1.2 瘦素對(duì)血糖的調(diào)節(jié)作用

瘦素通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮抗糖尿病的作用，包括增加外周組織葡萄糖的攝取和減少肝和腎葡萄糖輸出[13]。但是瘦素如何通過神經(jīng)系統(tǒng)將效應(yīng)傳遞到外周組織，導(dǎo)致葡萄糖攝取和氧化增加，目前尚不清楚。有人認(rèn)為，1型糖尿病的一些代謝表現(xiàn)可能是由于瘦素含量降低而引起的。在1型糖尿病小鼠模型中，給予瘦素能夠預(yù)防高血糖，這表明對(duì)瘦素分泌的適當(dāng)控制對(duì)于正常生理活動(dòng)至關(guān)重要[14]。低劑量的瘦素并未減輕體重，卻能有效地使血糖和胰島素濃度正?；@表明瘦素在調(diào)節(jié)血糖水平方面比抑制食欲更有效。Lepob/ob小鼠在體重未發(fā)生任何變化前，瘦素可以在15分鐘內(nèi)迅速改善體內(nèi)葡萄糖的平衡。表明瘦素可以有效地改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)，并且不需要瘦素誘導(dǎo)體重下降和體脂減少。瘦素通過激活胰島素受體1使胰島素信號(hào)變得敏感，導(dǎo)致該分子對(duì)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的親和力更強(qiáng)，從而調(diào)節(jié)了血糖水平。當(dāng)小鼠攝入過多鹽分時(shí)，肝和下丘腦的醛糖還原酶-果糖激酶通路會(huì)被激活，導(dǎo)致內(nèi)源性果糖含量增加，發(fā)生瘦素抵抗[15]。

1.3 瘦素對(duì)脂質(zhì)的調(diào)節(jié)作用

在心臟中，瘦素通過優(yōu)先增加甘油三酯(triglycerides，TG)脂解和游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)氧化改善代謝[16]。而瘦素在肌肉中會(huì)發(fā)生胰島素抵抗影響肌肉對(duì)FFA的利用[17]。在Lepob/ob和Lepob/+小鼠中，高密度脂蛋白(high-density lipoprotein，HDL)在白天達(dá)到高峰，而在LepRdb/db和LepRdb/+小鼠中，血漿HDL在夜間達(dá)到高峰。小腸和肝來源的大部分脂質(zhì)通過合成和分泌含有脂蛋白的載脂蛋白B(apolipoprotein B，apoB)運(yùn)輸?shù)酵庵芙M織中。這些脂蛋白質(zhì)的合成需要一種細(xì)胞內(nèi)伴侶，即微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein，MTP)，它可以調(diào)節(jié)脂肪在不同組織中的動(dòng)員。研究表明，瘦素與小腸內(nèi)高表達(dá)的長型LepR相互作用，下調(diào)MTP的表達(dá)；然而，在肝中，瘦素與短型LepR相互作用，上調(diào)MTP的表達(dá)[18]。瘦素通過血腦屏障到達(dá)大腦，利用迷走神經(jīng)背側(cè)復(fù)合體的信號(hào)傳導(dǎo)，增加肝內(nèi)TG的分泌，并減少肝中脂肪的從頭生成。這些中樞介導(dǎo)的瘦素效應(yīng)需要完整的肝迷走神經(jīng)支配，在高脂飲食條件下，向大鼠大腦注射瘦素，瘦素對(duì)肝內(nèi)良好代謝表型的作用仍然存在[19]。

2 脂聯(lián)素對(duì)代謝的影響

2.1 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是含量最豐富的分泌型脂肪細(xì)胞因子，自1995年首次被發(fā)現(xiàn)以來，就受到科學(xué)界的極大關(guān)注[20]。脂聯(lián)素是一個(gè)30 kD的單分子糖蛋白，通過靶細(xì)胞上的脂聯(lián)素受體1(adiponectin receptor 1，AdipoR1)和脂聯(lián)素受體2(adiponectin receptor 2，AdipoR2)發(fā)出信號(hào)[20]。女性脂聯(lián)素的循環(huán)水平比男性高約40%，原因可能是雄激素對(duì)脂聯(lián)素有抑制作用。血清中脂聯(lián)素水平隨著肥胖程度的增加而降低，并與胰島素敏感性呈正相關(guān)[21]。高脂飲食后機(jī)體內(nèi)FFA含量升高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)引發(fā)下丘腦炎癥。而脂聯(lián)素通過調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞活性抑制FFA引發(fā)的下丘腦炎癥，維持機(jī)體能量穩(wěn)態(tài)[22]。脂聯(lián)素可以通過活化一磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)和p38α阻止肝癌的發(fā)展，小鼠和人類的睪酮可以激活脂肪細(xì)胞中的c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)以抑制脂聯(lián)素分泌，增加肝癌細(xì)胞的增殖[23]。

肥胖個(gè)體體內(nèi)循環(huán)脂聯(lián)素濃度會(huì)降低，這種現(xiàn)象被認(rèn)為在與肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中具有關(guān)鍵作用。而體重減輕可以顯著提高血漿中脂聯(lián)素的水平[24]。盡管脂聯(lián)素基因主要在脂肪細(xì)胞中表達(dá)，但最近的研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素基因也可以在肝細(xì)胞[25]和骨骼肌[26]中被誘導(dǎo)表達(dá)。

2.2 脂聯(lián)素對(duì)血糖和脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用

人體內(nèi)大約90%的循環(huán)脂聯(lián)素以兩種形式存在：一種是由12或18個(gè)脂聯(lián)素分子組成的高分子量(high molecular weight，HMW)結(jié)構(gòu)(360～540 kD)，另一種是由6個(gè)脂聯(lián)素分子組成的低分子量(low molecular weight，LMW)結(jié)構(gòu)(180 kD)。人體內(nèi)剩余10%的脂聯(lián)素，以脂聯(lián)素三聚體的形式存在，被稱為全長脂聯(lián)素三聚體(90 kD)。腹腔注射HMW和LMW脂聯(lián)素可以降低健康小鼠、1型糖尿病和2型糖尿病小鼠的血糖含量。脂聯(lián)素通過降低肝內(nèi)葡萄糖產(chǎn)生的限速酶來抑制糖異生[27]。除此之外，脂聯(lián)素還能通過減少對(duì)糖異生底物的利用來抑制葡萄糖的產(chǎn)生[28]。脂聯(lián)素含量的減少會(huì)導(dǎo)致1型糖尿病和2型糖尿病患者體內(nèi)葡萄糖異常增加[29]。

脂聯(lián)素通過增加內(nèi)臟白色脂肪組織中的脂蛋白脂肪酶活性，導(dǎo)致內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)/AMPK激活和肌肉中的脂質(zhì)氧化，降低肝和肌肉中的脂質(zhì)異位堆積，從而逆轉(zhuǎn)高脂飲食喂養(yǎng)引發(fā)的小鼠胰島素抵抗。這些作用會(huì)降低質(zhì)膜二?；视秃浚瑥亩档透沃械鞍准っ窩ε(protein kinase Cε，PKCε)的活化和肌肉中PKCε/PKCθ的活性，從而改善這些組織中的胰島素信號(hào)[30]。

Fig.1 Regulation of adiponectin on lipid metabolism[31] Adiponectin increases the content of HDL by up-regulating the expression of ABCA1 in peripheral tissues and the production Apo-AI in the liver. Adiponectin also indirectly reduces release of FFA from the adipose tissue to the liver by inhibiting lipolysis in adipocytes. This effect results in the reduction of VLDL production due to the decreased of TG in the liver. Adiponectin-induced up-regulation of VLDL-R in skeletal muscles also leads to the reduction of VLDL in blood. HDL，high-density lipoprotein；ABCA1，ATP-binding cassette transporter A1；Apo-AI，apolipoprotein-AI；FFA，free fatty acids；VLDL，very low density lipoprotein；TG，triglyceride；VLDL-R，very low density lipoprotein-receptor；HSL，hormone-sensitive lipase

脂聯(lián)素通過上調(diào)外周組織中ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)和肝中載脂蛋白AI(apolipoprotein-AI，Apo-AI)的表達(dá)，增加HDL的含量[31]。脂聯(lián)素也通過抑制脂肪細(xì)胞的脂解，間接使脂肪組織向肝內(nèi)運(yùn)輸?shù)腇FA含量下降，導(dǎo)致肝中TG含量的降低，進(jìn)而減少極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)的含量。脂聯(lián)素誘導(dǎo)的骨骼肌中極低密度脂蛋白受體(very low density lipoprotein receptor，VLDL-R)含量的增加，也會(huì)使血液中VLDL含量降低[31](Fig.1)。

2.3 脂聯(lián)素對(duì)胰島素敏感性的調(diào)節(jié)作用

脂聯(lián)素通過對(duì)蛋白磷酸化激活因子受體-α的激活增加FFA的代謝和能量消耗，導(dǎo)致肝和骨骼肌中TG含量降低，從而增加胰島素敏感性[32]。神經(jīng)酰胺是參與胰島素抵抗、細(xì)胞死亡、炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化等多種生理活動(dòng)的脂質(zhì)[33]。脂聯(lián)素的使用會(huì)導(dǎo)致肝中神經(jīng)酰胺水平的顯著降低，從而增加胰島素含量。血漿中脂聯(lián)素水平的降低可能與脂肪代謝相關(guān)的胰島素抵抗有一定的關(guān)聯(lián)[34]。脂聯(lián)素促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素分泌，防止胰腺細(xì)胞的細(xì)胞凋亡并促進(jìn)胰腺細(xì)胞的生存。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，脂聯(lián)素是預(yù)測(cè)個(gè)體代謝中胰島素敏感性最強(qiáng)的細(xì)胞因子[35]。

脂肪代謝障礙和胰島素抵抗的小鼠會(huì)出現(xiàn)高胰島素血癥、高血糖癥，并且它們的血清中無脂聯(lián)素。系統(tǒng)破壞AdipoR1會(huì)導(dǎo)致小鼠葡萄糖產(chǎn)量的增加，然而破壞AdipoR2小鼠葡萄糖攝取減少，胰島素抵抗增加[36]。對(duì)AdipoR1和AdipoR2雙敲除的小鼠注射脂聯(lián)素，并不會(huì)導(dǎo)致小鼠血糖降低。低蛋白質(zhì)飲食會(huì)提高大鼠的胰島素敏感性，增加體內(nèi)循環(huán)脂聯(lián)素的總含量。肝和骨骼肌是脂聯(lián)素對(duì)胰島素敏感作用的主要靶點(diǎn)。在分離的大鼠原代肝細(xì)胞中，脂聯(lián)素具有增強(qiáng)胰島素抑制葡萄糖生成的能力[37]。脂聯(lián)素增加肝中胰島素的作用，部分是通過刺激AMPK的磷酸化，導(dǎo)致乙酰輔酶A羧化酶(acetyl CoA carboxylase，ACC)磷酸化的增加，以及磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose 6 phosphatase，G-6-Pase)的活性降低而發(fā)揮作用。對(duì)小鼠腹腔注射脂聯(lián)素會(huì)降低全身葡萄糖和FFA濃度，而不改變胰島素的濃度[37]。在孕婦中，脂聯(lián)素可以增強(qiáng)骨骼肌的胰島素敏感性和葡萄糖的攝取，降低胎盤轉(zhuǎn)移所需的營養(yǎng)供應(yīng)[37]。

脂聯(lián)素優(yōu)先促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存在皮下脂肪墊，而不是內(nèi)臟脂肪墊，肝或者骨骼肌中[38]。這種優(yōu)先的脂肪儲(chǔ)存方式減少了內(nèi)臟脂肪組織的堆積和全身炎癥，改善了葡萄糖和脂肪代謝，增加了胰島素敏感性。促炎脂肪細(xì)胞因子/細(xì)胞因子也能顯著影響胰島素信號(hào)，特別是當(dāng)它們導(dǎo)致脂肪組織炎癥時(shí)。脂肪細(xì)胞和基質(zhì)血管細(xì)胞中脂聯(lián)素降低了腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白介素-6的釋放[39]。相反，脂聯(lián)素刺激抗炎脂肪細(xì)胞因子白介素-10的釋放[40]。肥胖與脂肪細(xì)胞炎癥、巨噬細(xì)胞浸潤以及巨噬細(xì)胞極性由M2表型(抗炎)向M1表型(促炎)轉(zhuǎn)變有關(guān)[41]。研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可以將巨噬細(xì)胞的極性轉(zhuǎn)移至M2表型[42]。除了調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極性轉(zhuǎn)化，脂聯(lián)素還抑制髓系祖細(xì)胞的生長，抑制巨噬細(xì)胞的功能，包括吞噬作用和脂多糖誘導(dǎo)的TNF-α的產(chǎn)生[43]。

3 抵抗素對(duì)代謝的影響

3.1 抵抗素

抵抗素是Steppan等[44]于2001年提出，其是對(duì)胰島素具有抗性的脂肪細(xì)胞因子，被認(rèn)為是2型糖尿病死亡的預(yù)后因素[45]。影響生物體內(nèi)細(xì)胞因子和脂肪細(xì)胞因子水平的因素之一，是它們對(duì)應(yīng)基因的啟動(dòng)子和內(nèi)含子區(qū)域的功能多態(tài)性。體內(nèi)抵抗素70%左右的變化是由遺傳因素和單核苷酸多態(tài)性所引起的。嚙齒動(dòng)物的抵抗素主要由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生[46]，而人類的抵抗素主要由外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生[47]。抵抗素最初被認(rèn)為是通過降低小鼠胰島素敏感性和葡萄糖耐受量來發(fā)揮作用。而最近關(guān)于嚙齒動(dòng)物的研究結(jié)果表明，抵抗素主要是通過作用于肝而發(fā)生胰島素抵抗[48]。

3.2 抵抗素對(duì)胰島素抵抗和脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)作用

嚙齒動(dòng)物在高脂肪/高碳水化合物喂養(yǎng)的肥胖狀態(tài)下，體內(nèi)循環(huán)抵抗素水平升高，在生理上表現(xiàn)為葡萄糖攝取受損和胰島素敏感性下降。抵抗素通過AMPK依賴性和AMPK非依賴性細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3(suppressor of cytokine signaling-3，SOCS-3)的信號(hào)通路促進(jìn)胰島素抵抗。Palanivel等人的研究表明，抵抗素可提高FFA的穩(wěn)定性誘導(dǎo)肝發(fā)生胰島素抵抗[49]。

在正常情況下，胰島素會(huì)抑制肝內(nèi)葡萄糖的產(chǎn)生，而抵抗素已經(jīng)被證明可以通過促進(jìn)血糖水平的升高降低胰島素的作用。而運(yùn)動(dòng)會(huì)下調(diào)肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1)的含量，并通過升高microRNA-382-3p和降低抵抗素的含量，緩解2型糖尿病患者的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的胰島素抵抗[50]。增加肝內(nèi)糖異生率可能是2型糖尿病患者抵抗素發(fā)揮作用的關(guān)鍵步驟。用抗抵抗素的抗體IgG中和抵抗素能提高飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠的胰島素敏感性[44]。禁食后，抵抗素敲除的小鼠表現(xiàn)出葡萄糖水平和肝內(nèi)糖異生酶表達(dá)降低[51]。Brown等[52]研究了抵抗素對(duì)胰島素的分泌、胰島素受體基因的表達(dá)、胰島β細(xì)胞的功能和體外生存能力的影響。他們的結(jié)果顯示，抵抗素導(dǎo)致胰島素受體在mRNA和蛋白質(zhì)水平表達(dá)顯著降低，但不影響胰島素的分泌。二甲雙胍可以改善糖尿病所引起的高血糖、高胰島素血癥等不良反應(yīng)，但是也發(fā)現(xiàn)在二甲雙胍治療后，抵抗素在蛋白質(zhì)水平上有所增加。

抵抗素在小鼠3T3-L1細(xì)胞和原代前脂肪細(xì)胞分化成熟過程中被誘導(dǎo)表達(dá)，外源重組小鼠抵抗素可以促進(jìn)3T3-L1細(xì)胞的脂質(zhì)生成，而敲低抵抗素可顯著降低3T3-L1脂肪細(xì)胞分化后的脂質(zhì)含量。褪黑素通過對(duì)脂肪細(xì)胞中大腦和肌肉ARNT樣蛋白-1(brain and muscle arnt-like protein 1，Bmal1)的轉(zhuǎn)錄抑制和N6-腺苷酸甲基化RNA的去甲基化，減少脂肪細(xì)胞來源的外泌體中抵抗素的含量，并通過AMPKα信號(hào)緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的肝脂肪變性[53]。

4 骨形成蛋白4對(duì)代謝的影響

4.1 BMP4

BMP4是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的一員，定位于細(xì)胞外，以自分泌和旁分泌的方式發(fā)揮作用[54-56]。RNA測(cè)序顯示，BMP4是糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療靶點(diǎn)[57]。雖然BMP4最初是由其促進(jìn)成骨能力而被發(fā)現(xiàn)，但現(xiàn)在認(rèn)為其對(duì)胚胎的生長發(fā)育和成年人組織穩(wěn)態(tài)也具有關(guān)鍵作用。人類皮下脂肪組織前脂肪細(xì)胞在分化過程中會(huì)誘導(dǎo)BMP4的產(chǎn)生，并且BMP4可以增加前脂肪細(xì)胞定向和分化。在人類前體細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)，BMP4也可以誘導(dǎo)米色表型的出現(xiàn)。肥胖患者和小鼠，其BMP4的水平均有明顯增加，但BMP4水平的增加是肥胖的原因還是結(jié)果仍有待于確定。BMP4可能通過抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1(mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1)信號(hào)通路抑制肝的脂肪變性，減緩非酒精性脂肪肝的進(jìn)程[58]。BMP4通過促進(jìn)糖酵解來保護(hù)肝癌細(xì)胞免受缺氧和低血糖的影響，因?yàn)锽MP4上調(diào)了葡萄糖攝取、乳酸生成、ATP水平和糖酵解限速酶(包括己糖激酶2和磷酸果糖激酶)的活性[59]。對(duì)已經(jīng)發(fā)生肥胖的小鼠進(jìn)行BMP4基因治療。結(jié)果顯示，雖然BMP4并未減輕肥胖小鼠體重，但改善了全身胰島素敏感性，增強(qiáng)了所有關(guān)鍵代謝組織的胰島素信號(hào)，并降低了肝中關(guān)鍵的糖異生酶的表達(dá)[60]。

4.2 BMP4對(duì)脂肪細(xì)胞的代謝調(diào)控

BMP4可與其他發(fā)育信號(hào)一起調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow stem cells，BMSCs)的命運(yùn)[61]。BMP4在前棕色脂肪細(xì)胞中表達(dá)，在終末分化過程中表達(dá)逐漸減少。此外，與成熟脂肪細(xì)胞相比，BMP4在基質(zhì)血管成分中的表達(dá)量更高，說明BMP4在棕色脂肪細(xì)胞中主要來源于干細(xì)胞微環(huán)境、BMSCs和前脂肪細(xì)胞[62]，這對(duì)啟動(dòng)和促進(jìn)脂肪生成是十分重要的。

棕色脂肪組織中，BMP4的水平明顯低于白色脂肪組織[63]。BMP4對(duì)棕色脂肪組織和白色脂肪組織的作用不同，但總體呈現(xiàn)的效果是胰島素敏感性增加。正在分化的棕色脂肪細(xì)胞可以分泌BMP4的抑制劑來應(yīng)對(duì)BMP4水平的升高。同時(shí)，BMP4會(huì)使棕色脂肪組織中解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)含量降低，脂質(zhì)含量增加。BMP4誘導(dǎo)皮下白色脂肪組織發(fā)生米色化，改善胰島素敏感性，減少肝的脂肪堆積和脂肪組織炎癥[63]。敲除BMP4可以增強(qiáng)白色脂肪組織中雌激素受體α的水平，降低成年雌鼠高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖和胰島素抵抗[64]。脂肪組織中BMP4含量的增加會(huì)導(dǎo)致皮下脂肪的積累和內(nèi)臟脂肪質(zhì)量的變小。敲除脂肪組織中的BMP4會(huì)導(dǎo)致成年雄性小鼠皮下和內(nèi)臟脂肪細(xì)胞變大，而雌鼠中并未出現(xiàn)這種現(xiàn)象。BMP4可以增強(qiáng)M2型巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)米色脂肪形成的能力。因此，通過BMP4調(diào)控脂肪組織巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)脂肪米色化可能是治療肥胖的一種新的策略。

5 鋅-α2-糖蛋白對(duì)代謝的影響

5.1 ZAG

ZAG最先分離自人的血漿中，由各種器官例如肝、乳腺和肺，尤其是脂肪組織分泌，被認(rèn)為是一種腫瘤衍生的癌癥惡病質(zhì)[65]和2型糖尿病患者腎病的早期生物標(biāo)志物[66]。ZAG作為白色脂肪組織的脂質(zhì)動(dòng)員因子，其高表達(dá)會(huì)使癌癥惡病質(zhì)患者體重減輕[67]。此外，ZAG似乎還與胰島素敏感性和棕色脂肪組織的產(chǎn)熱有關(guān)[68]。糖皮質(zhì)激素、β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑、甲狀腺激素和生長激素等因素會(huì)增加脂肪組織中ZAG的表達(dá)。ZAG在脂肪組織中以旁分泌或自分泌的方式發(fā)揮作用，通過刺激β3腎上腺素能受體增加脂肪的分解和產(chǎn)熱。高脂喂養(yǎng)條件下，ZAG基因缺失的大鼠相對(duì)于正常大鼠體重增加和脂解減少更加顯著，即使使用β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑治療后也未見恢復(fù)[69]。慢性低度炎癥和血清瘦素濃度的升高會(huì)減少脂肪組織中ZAG的分泌[70-72]。

ZAG的血漿濃度受體重和健康狀況多種因素影響。研究表明，女性在出生最初幾個(gè)月中肥胖程度的增加與臍帶血中ZAG濃度成反比。但這一結(jié)果在男性中并未觀察到，表明ZAG對(duì)體重的調(diào)節(jié)與性別相關(guān)[73]。線粒體脫氧核糖核酸(mitochondrial DNA，mtDNA)調(diào)節(jié)線粒體氧化磷酸化，并且每個(gè)線粒體可以識(shí)別多個(gè)拷貝的mtDNA[74]。過表達(dá)ZAG后肝的mtDNA拷貝數(shù)增加，表明ZAG可以增加線粒體的數(shù)量并提高線粒體的功能[75]。

5.2 ZAG與胰島素敏感性

ZAG通過刺激脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素的分泌，從而增加外周器官胰島素的敏感性[76]。ZAG可以通過激活A(yù)MPK，促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)，增加葡萄糖的攝取[77]。過表達(dá)ZAG可減輕高脂飲食誘導(dǎo)小鼠胰島素抵抗，同時(shí)降低骨骼肌脂質(zhì)含量[78]。對(duì)Lepob/ob小鼠給藥ZAG會(huì)直接抵抗肥胖和糖尿病[68, 79]。相比正常男性，肥胖久坐的男性其皮下脂肪中ZAG的mRNA和蛋白質(zhì)水平顯著降低。但是，肥胖所引發(fā)的皮下脂肪中ZAG表達(dá)下降并未影響血清中ZAG含量的改變，這一結(jié)果預(yù)示，皮下脂肪來源的ZAG對(duì)整體ZAG循環(huán)水平無顯著影響。

5.3 ZAG對(duì)脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)及對(duì)白色脂肪細(xì)胞棕色化的調(diào)控

ZAG在非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)患者和小鼠的肝組織中的表達(dá)顯著下調(diào)。在人肝細(xì)胞LO2細(xì)胞中，ZAG通過阻斷TNF-α信號(hào)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，促進(jìn)細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞凋亡以減輕NAFLD的作用[80]。在HepG2細(xì)胞中過表達(dá)ZAG顯著抑制脂肪生成，促進(jìn)脂肪分解和脂肪酸β氧化，并減弱棕櫚酸誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積。相反，下調(diào)ZAG的表達(dá)會(huì)顯著抑制脂肪酸β氧化，增加脂肪生成和脂質(zhì)積累[81]。肥胖大鼠過表達(dá)ZAG會(huì)誘導(dǎo)激素敏感性脂肪酶(hormone-sensitive lipase，HSL)的表達(dá)，減少內(nèi)臟脂肪中脂肪酸合成酶(fatty-acid synthase，F(xiàn)AS)和ACC的表達(dá)[82]。這些結(jié)果表明，ZAG改變體重的機(jī)制涉及脂肪生成和脂肪分解相關(guān)酶的調(diào)節(jié)。

在3T3-L1細(xì)胞中，過表達(dá)ZAG可以顯著上調(diào)UCP1和其他棕色脂肪細(xì)胞標(biāo)記物PR結(jié)構(gòu)域16(PRdomain-containing the 16-like protein，PRDM16)，以及細(xì)胞死亡誘導(dǎo)DNA斷裂因子α類似效應(yīng)A(cell death induced by DNA fragmentation factor alpha A，Cidea)的表達(dá)，表明ZAG在誘導(dǎo)細(xì)胞棕色化中可能發(fā)揮作用[83]。在中國受試人群中，皮下白色脂肪組織和血清中ZAG的含量與身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)和體重成負(fù)相關(guān)。ZAG對(duì)肥胖小鼠體重、脂肪重量和糖代謝的作用可能是通過激活皮下白色脂肪組織和內(nèi)臟白色脂肪組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1-alpha，PGC-1α)的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)白色脂肪組織的棕色化而實(shí)現(xiàn)的[84]。

6 問題與展望

脂肪組織可以分泌數(shù)百種具有生物活性的分子，其中大多數(shù)是多肽類物質(zhì)。脂肪細(xì)胞因子是參與飽腹感、能量消耗、脂肪分布、脂肪細(xì)胞功能、葡萄糖和脂質(zhì)代謝、胰島素敏感性和其他生物過程的重要調(diào)節(jié)劑(Fig.2)。近年來，脂肪細(xì)胞因子與生物機(jī)體代謝之間的新關(guān)聯(lián)被不斷發(fā)現(xiàn)。已有針對(duì)脂肪細(xì)胞因子開發(fā)的一系列治療代謝性疾病的方案，但在這進(jìn)程中充滿了困難與挑戰(zhàn)，其中重要原因是人體的復(fù)雜性，單一脂肪細(xì)胞因子含量的改變，可能會(huì)引起其他因子的代償作用。并且，脂肪細(xì)胞因子也存在抵抗作用，例如瘦素作為治療肥胖的藥物最主要的障礙是肥胖個(gè)體體內(nèi)存在瘦素抵抗。除此之外，在人群實(shí)驗(yàn)中脂肪細(xì)胞因子的治療也存在一定副作用風(fēng)險(xiǎn)。例如，高含量的脂聯(lián)素水平通常認(rèn)為與胰島素敏感性和2型糖尿病的低風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，但脂聯(lián)素對(duì)個(gè)體死亡率的影響尚未在大型遺傳研究中得到證實(shí)[85]。這些原因限制了脂肪細(xì)胞因子在代謝性疾病治療中的運(yùn)用。因此，從動(dòng)物結(jié)果到人群治療的轉(zhuǎn)換需要更多實(shí)驗(yàn)探究及時(shí)間的檢驗(yàn)，加快針對(duì)脂肪細(xì)胞因子的研究對(duì)糖尿病等代謝性疾病的治療具有重大意義。

Fig.2 The regulation of adipokines on metabolism Effects of adipokines on muscle and liver metabolism. Red and blue arrows represent upregulation and downregulation，respectively. FFA， free fatty acids； TG， triglycerides； IR， insulin resistance