黃景慧，趙 妍，楊志暉，袁海龍，張利利

(空軍特色醫(yī)學(xué)中心藥劑科，北京 100142)

地高辛為治療心力衰竭的經(jīng)典藥物，其通過(guò)抑制衰竭心肌細(xì)胞膜的鈉鉀ATP酶，促進(jìn)鈉鈣交換，加強(qiáng)心肌收縮力；通過(guò)降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性，發(fā)揮治療心力衰竭的有益作用[1]。對(duì)于心力衰竭伴心房顫動(dòng)的患者，地高辛可以降低其竇房結(jié)自律性，減慢心室率，改善心力衰竭患者的臨床癥狀和運(yùn)動(dòng)耐量[2]。《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]中指出，對(duì)于應(yīng)用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑(ARB)/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI，如沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉)、β受體阻斷劑和醛固酮受體拮抗劑，仍持續(xù)有癥狀的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(HFrEF)患者，推薦使用地高辛治療(Ⅱa，B)?！?021年ESC急慢性心衰診斷與治療指南》[4]指南也提示，對(duì)于已使用ACEI(或ARNI)、β受體阻斷劑和醛固酮受體拮抗劑治療，仍有癥狀的竇性心律患者，可以考慮使用地高辛，以降低全因或心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)(Ⅱb，B)。推薦的地高辛口服日劑量為0.125～0.25 mg，其治療窗較窄，治療劑量接近中毒劑量[5]。因此，應(yīng)監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度(serum digoxin concentration，SDC)，其有效治療范圍為0.50～1.75 ng/mL，效果最大且毒性最小的最佳有效治療范圍為0.8～1.75 ng/mL[6-7]。SDC受多種因素影響，如年齡、給藥劑量、腎功能、電解質(zhì)(血鉀)水平及聯(lián)合用藥等[8-9]。本研究收集了我院SDC監(jiān)測(cè)值，分析SDC的影響因素，為臨床藥師協(xié)助醫(yī)師預(yù)防和治療地高辛中毒、調(diào)整用藥劑量提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

收集整理2019年1月至2021年10月我院規(guī)律服藥并進(jìn)行SDC監(jiān)測(cè)的住院患者資料。通過(guò)查閱電子病歷，對(duì)地高辛的臨床使用情況進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，包括科室分布、用藥劑量、性別、年齡、腎功能、血鉀水平以及聯(lián)合用藥等。

1.2 SDC檢測(cè)方法

以連續(xù)服用地高辛>7 d的患者為調(diào)查對(duì)象，在患者下一次服藥前抽取靜脈血2～3 mL，樣本靜置于干燥管中待測(cè)。送檢樣本由我院藥劑科血藥濃度監(jiān)測(cè)室進(jìn)行測(cè)定。按照實(shí)驗(yàn)室藥品血藥濃度標(biāo)準(zhǔn)操作程序，利用熒光偏振免疫法嚴(yán)格進(jìn)行樣品濃度測(cè)定[10]。試劑盒標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)質(zhì)量濃度范圍為0.3～5.0 ng/mL。低質(zhì)控范圍為0.75 ng/mL(0.50～0.95 ng/mL)；中質(zhì)控范圍為1.50 ng/mL(1.30～1.75 ng/mL)；高質(zhì)控范圍為3.50 ng/mL(3.15～3.85 ng/mL)。靈敏度為0.2 ng/mL，SDC有效治療范圍為0.50～1.75 ng/mL[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 監(jiān)測(cè)SDC患者的科室分布

本研究共納入418例監(jiān)測(cè)SDC的住院患者，覆蓋17個(gè)科室，見(jiàn)表1。患者的平均SDC為(1.22±0.98) ng/mL。其中，171例患者(占40.91%)的SDC在正常范圍內(nèi)，200例患者(占47.85%)的SDC<0.50 ng/mL，47例患者(占11.24%)的SDC>1.75 ng/mL；中毒報(bào)告16例(占3.83%)。SDC監(jiān)測(cè)值<0.50 ng/mL患者的科室分布見(jiàn)表2；SDC監(jiān)測(cè)值>1.75 ng/mL患者的科室分布見(jiàn)表3。

表1 監(jiān)測(cè)SDC患者的科室分布(n=418)Tab 1 Distribution of department with SDC monitoring(n=418)

表2 SDC監(jiān)測(cè)值<0.50 ng/mL患者的科室分布(n=200)Tab 2 Distribution of department with SDC monitoring value <0.50 ng/mL(n=200)

表3 SDC監(jiān)測(cè)值>1.75 ng/mL患者的科室分布(n=47)Tab 3 Distribution of department with SDC monitoring value >1.75 ng/mL(n=47)

2.2 監(jiān)測(cè)SDC患者的性別分布

418例患者中，男性患者264例(占63.16%)，平均SDC為(1.01±0.87) ng/mL；女性患者154例(占36.84%)，平均SDC為(1.36±1.18) ng/mL；女性患者的平均SDC明顯高于男性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031<0.05)。

2.3 監(jiān)測(cè)SDC患者的年齡分布

將418例患者的年齡分為<60、60～<75、75～<90和≥90歲4個(gè)階段，不同年齡段患者SDC監(jiān)測(cè)值分布見(jiàn)表4。75～<90歲的使用地高辛的患者明顯多于其他年齡段，而<60、≥90歲的使用地高辛的患者較少；平均SDC隨著年齡的增加而升高，不同年齡段患者平均SDC的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 不同年齡段患者SDC監(jiān)測(cè)值分布(n=418)Tab 4 Distribution of SDC monitoring in patients of different ages(n=418)

2.4 監(jiān)測(cè)SDC患者的用藥劑量分布

418例患者服用地高辛的日劑量為0.062 5～0.25 mg。主要包括3種給藥方式：0.062 5 mg，1日1次，共84例(占20.10%)，平均SDC為(1.02±0.88) ng/mL；0.125 mg，1日1次，共292例(占69.86%)，平均SDC為(1.24±0.97) ng/mL；0.25 mg，1日1次，共42例(占10.05%)，平均SDC為(1.34±1.39) ng/mL。隨著給藥劑量增加，平均SDC未見(jiàn)明顯升高，不同給藥方式患者平均SDC的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.5 監(jiān)測(cè)SDC患者的腎功能情況

根據(jù)肌酐清除率(CrCl)，將418例服用地高辛的患者分為腎功能正常組(CrCl>80 mL/min，63例，占15.07%)、輕中度腎功能不全組(CrCl為30～80 mL/min，287例，占68.66%)和重度腎功能不全組(CrCl<30 mL/min，68例，占16.27%)，其平均SDC分別為(0.74±0.97)、(1.36±0.34)和(1.99±0.82) ng/mL。提示隨著CrCl逐漸降低，地高辛谷濃度平均值有升高趨勢(shì)；與腎功能正常組患者比較，重度腎功能不全組的平均SDC明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；腎功能正常組與輕中度腎功能不全組患者的平均SDC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.6 監(jiān)測(cè)SDC患者的血鉀水平

根據(jù)血清鉀離子濃度，將418例患者分為低鉀組(血清鉀離子濃度<3.5 mmol/L，25例，占5.98%)、正常組(血清鉀離子濃度為3.5～5.5 mmol/L，389例，占93.06%)和高鉀組(血清鉀離子濃度>5.5 mmol/L，4例，占0.96%)，其平均SDC分別為(1.06±0.71)、(1.25±1.02)和(0.88±1.06) ng/mL。雖然高鉀組和低鉀組患者的平均SDC均低于正常組，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.7 患者聯(lián)合用藥情況

本研究中，住院患者合并多種疾病，其用藥方案相對(duì)復(fù)雜，與地高辛聯(lián)合應(yīng)用的藥物情況見(jiàn)表5。將292例服用地高辛日劑量為0.125 mg的患者作為研究對(duì)象，分析住院期間胺碘酮、奧美拉唑、硝酸甘油、排鉀利尿藥、辛伐他汀和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物與地高辛聯(lián)合應(yīng)用時(shí)對(duì)地高辛SDC的影響。結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物患者的平均SDC明顯高于未聯(lián)合應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；聯(lián)合應(yīng)用胺碘酮、奧美拉唑、硝酸甘油、排鉀利尿藥和辛伐他汀的患者，其平均SDC較未聯(lián)合應(yīng)用上述藥物的患者有升高趨勢(shì)，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表6。

表5 與地高辛聯(lián)合應(yīng)用的藥物情況Tab 5 Drugs used in combination with digoxin

表6 聯(lián)合用藥與未聯(lián)合用藥患者的SDC監(jiān)測(cè)值比較(n=292)Tab 6 Comparison of SDC monitoring between patients with and without drug combination(n=292)

3 討論

本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：(1)我院使用地高辛并監(jiān)測(cè)SDC的患者中，僅40.91%的患者SDC監(jiān)測(cè)值在有效治療窗內(nèi)，47.85%的患者SDC低于最低有效治療濃度(0.50 ng/mL)，提示全院臨床用藥劑量較為保守。(2)地高辛在我院心血管內(nèi)科病區(qū)的使用率最高，SDC<0.50 ng/mL的患者所占比例最大。SDC<0.50 ng/mL時(shí)，地高辛不完全起效[11]。因此，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)更密切關(guān)注地高辛在心血管內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)科及干部病房的使用，適當(dāng)調(diào)整用藥劑量，提高臨床療效。

對(duì)SDC的影響因素進(jìn)行分析，結(jié)果提示：(1)使用地高辛的女性患者平均SDC明顯高于男性患者，可能原因?yàn)榈馗咝敛槐惑w內(nèi)的脂肪組織所攝取，而女性的脂肪組織含量較男性更高，故女性患者體內(nèi)游離的地高辛藥物濃度更高[5]。在使用相同劑量的地高辛?xí)r，女性患者比男性患者更容易發(fā)生洋地黃中毒，因此，臨床需關(guān)注患者性別差異對(duì)SDC的影響。(2)有文獻(xiàn)報(bào)道，隨著患者年齡的增加，CrCl會(huì)逐漸降低，SDC會(huì)逐漸升高[9,12]。本次統(tǒng)計(jì)結(jié)果也提示，年齡為SDC影響因素，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致。(3)CrCl(<30 mL/min)對(duì)SDC的影響較為明顯[8]。肝腎臟器的病變，導(dǎo)致CrCl降低，地高辛的半衰期延長(zhǎng)，容易發(fā)生藥物蓄積以致中毒[13]。(4)電解質(zhì)會(huì)影響地高辛在體內(nèi)的血藥濃度及療效，特別是使用噻嗪類(lèi)利尿劑造成低鉀血癥，容易引起地高辛中毒[9,14]。本研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，血清鉀離子濃度對(duì)SDC并無(wú)顯著影響，可能與患者住院期間口服補(bǔ)鉀制劑并定期監(jiān)測(cè)血鉀水平有關(guān)。維持正常的電解質(zhì)水平可減少地高辛的中毒反應(yīng)[15]。臨床藥師需要重點(diǎn)關(guān)注。

進(jìn)一步對(duì)使用地高辛患者的聯(lián)合用藥情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患者聯(lián)合應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物時(shí)SDC檢測(cè)值明顯升高?？赡苡捎诘馗咝翞镻糖蛋白的底物，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物為P糖蛋白抑制劑，后者可抑制地高辛的轉(zhuǎn)運(yùn)，減少地高辛在小腸的吸收及在腎臟的排泄，導(dǎo)致地高辛血漿濃度升高[1,7,16-17]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物改變了腸道菌群，腸道內(nèi)遲緩真桿菌受到抑制，地高辛轉(zhuǎn)化減少而在腸道內(nèi)吸收增加，從而引起中毒[18-19]。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)我院住院患者的SDC進(jìn)行分析，考察患者性別、年齡、用藥劑量、腎功能、血鉀水平及聯(lián)合用藥對(duì)SDC的影響。與國(guó)內(nèi)既往的SDC監(jiān)測(cè)文獻(xiàn)比較，本研究在考察全院SDC影響因素的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)關(guān)注了SDC>1.75 ng/mL人群和聯(lián)合用藥規(guī)律及影響因素，為臨床特別是地高辛用量較大的科室調(diào)整地高辛用藥劑量提供了參考，也為我院心血管內(nèi)科、重癥醫(yī)學(xué)科和干部病房等科室臨床藥師協(xié)助醫(yī)師開(kāi)展合理用藥工作、實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥提供了數(shù)據(jù)支持。