鄭子恢，高 峰，趙紫楠，潘慧杰，郭思瑞，張亞同，金鵬飛#

(1.北京醫(yī)院藥學(xué)部，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京醫(yī)院)，北京100730； 2.中央軍委聯(lián)合參謀部警衛(wèi)局衛(wèi)生保健處，北京 100017； 3.北京醫(yī)院檢驗(yàn)科，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京 100730)

肝炎指由多種因素導(dǎo)致的肝功能降低及肝細(xì)胞凋亡，急性肝炎一般病程不超過(guò)180 d，當(dāng)急性丙型肝炎、急性乙型肝炎病程超過(guò)6個(gè)月后則演變成為慢性肝炎[1-3]?！堵砸倚透窝字嗅t(yī)診療指南(2018年版)》[4]中著重闡述了中醫(yī)中藥治療肝炎的優(yōu)勢(shì)地位。水飛薊賓膠囊主要成分為水飛薊賓磷脂復(fù)合物，對(duì)急慢性肝炎均有很好的治療效果。目前，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究了水飛薊賓膠囊治療急慢性肝炎的有效性。本研究對(duì)水飛薊賓膠囊治療急慢性肝炎的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床醫(yī)務(wù)人員合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象：診斷為肝炎的患者，符合《病毒性肝炎防治方案》[5]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。排除同時(shí)患有嚴(yán)重的肝、肺、心等疾病者；排除同時(shí)患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；排除處于哺乳期、妊娠期的患者；排除自身免疫性肝病者；排除對(duì)研究藥物不耐受者。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組的治療方案為單獨(dú)使用水飛薊賓膠囊，對(duì)照組為除水飛薊賓膠囊外的其他方案，用法與用量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：不限定，主要包括總有效率、納差緩解率、乏力緩解率、腹脹緩解率、肝區(qū)不適緩解率、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平。療效判定標(biāo)準(zhǔn)，顯效為臨床癥狀消失或明顯改善，ALT和AST水平恢復(fù)正常；好轉(zhuǎn)為臨床癥狀有所改善，ALT和AST水平較治療前降低>50%；無(wú)效為臨床癥狀無(wú)改善，ALT和AST水平未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)；總有效率=顯效率+好轉(zhuǎn)率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；重復(fù)文獻(xiàn)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索方法

檢索Embase、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、PubMed、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、the Cochrane Library和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2022年2月，對(duì)錄用的文獻(xiàn)研究進(jìn)行手工篩查。英文檢索詞為“Silybin”“Hepatitis”和“RCT”。中文檢索詞為“水飛薊賓”“肝炎”和“隨機(jī)對(duì)照”。

1.3 文獻(xiàn)資料的選取

由2名作者獨(dú)立完成資料篩選、提取并核對(duì)。如有不同意見(jiàn)，與第3名研究者討論研究后決定。提取文獻(xiàn)的基本信息、基線指標(biāo)、治療措施、偏倚風(fēng)險(xiǎn)的因素和結(jié)局指標(biāo)[6]。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名作者依照Cochrane Handbook的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量審查[7]。當(dāng)遇到不同見(jiàn)解時(shí)，與第3名作者探討研究再做決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料采用均數(shù)差(MD)和比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)[6]。通過(guò)I2和χ2衡量異質(zhì)性，當(dāng)I2≤50%、P≥0.1時(shí)，說(shuō)明同質(zhì)性良好，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；當(dāng)I2>50%、P<0.1時(shí)，說(shuō)明有異質(zhì)性，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析[6]。通過(guò)漏斗圖發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)選取流程及結(jié)果

在數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索到676篇RCT文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)去重、復(fù)篩，最終選取6篇RCT文獻(xiàn)，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)選取流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 文獻(xiàn)基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果

最終納入6項(xiàng)RCT，包括450例患者，研究組、對(duì)照組分別為250、200例。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。所收錄的6篇文獻(xiàn)的研究方法均按隨機(jī)原則設(shè)計(jì)，部分文獻(xiàn)未標(biāo)明分配隱藏及是否雙盲，見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖Fig 2 Risk bias diagram of quality assessment of involved studies

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率：4項(xiàng)研究[8,10,12-13]報(bào)告了水飛薊賓膠囊治療肝炎的總有效率，包括276例患者。各研究間同質(zhì)性良好(P=0.11>0.1，I2=50%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組方案治療肝炎的總有效率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)，見(jiàn)圖3。

圖3 總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of total effective rates

2.3.2 納差緩解率：4項(xiàng)研究[8-11]報(bào)告了水飛薊賓膠囊治療肝炎的納差緩解率，包括267例患者。各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=74%)，當(dāng)排除朱躍科等[8]的研究后，剩余研究間同質(zhì)性良好(P=0.47，I2=0%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者在納差緩解率方面顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，見(jiàn)圖4。

圖4 納差緩解率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of remission rates of poor appetite

2.3.3 乏力緩解率：4項(xiàng)研究[8-11]報(bào)告了水飛薊賓膠囊治療肝炎的乏力緩解率，包括267例患者。各研究間同質(zhì)性良好(P=0.42，I2=0%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者在乏力緩解率方面顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)，見(jiàn)圖5。

圖5 乏力緩解率比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of remission rates of fatigue

2.3.4 肝區(qū)不適緩解率：4項(xiàng)研究[8-11]報(bào)告了水飛薊賓膠囊治療肝炎的肝區(qū)不適緩解率，包括267例患者。各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=78%)，當(dāng)排除朱躍科等[8]的研究后，剩余研究間同質(zhì)性良好(P=0.13，I2=50%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組患者在肝區(qū)不適緩解率方面顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)，見(jiàn)圖6。

圖6 肝區(qū)不適緩解率比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of remission rates of liver discomfort

2.3.5 ALT水平：4項(xiàng)研究[8-9,11-12]報(bào)告了水飛薊賓膠囊治療肝炎的ALT水平，包括318例患者。各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=80%)，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組方案降低肝炎患者ALT水平的效果優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)，見(jiàn)圖7。

圖7 ALT水平比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of ALT levels

2.3.6 AST水平：4項(xiàng)研究[8-9,11-12]報(bào)告了水飛薊賓膠囊治療肝炎的AST水平，包括318例患者。各研究間存在異質(zhì)性(P<0.1，I2=82%)，當(dāng)排除謝志軍等[9]的研究后，剩余研究間同質(zhì)性良好(P=0.43，I2=0%)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，研究組方案降低肝炎患者AST水平的效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)，見(jiàn)圖8。

圖8 AST水平比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of AST levels

2.4 發(fā)表偏倚分析

納入的4項(xiàng)研究[8,10,12-13]報(bào)告了水飛薊賓膠囊治療肝炎的總有效率，針對(duì)總有效率情況制作漏斗圖，圖形左右基本對(duì)稱，提示基本無(wú)發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖9。

圖9 總有效率分析的漏斗圖Fig 9 Funnel plot of total effective rates

3 討論

在肝炎患者中，>90%的患者在3個(gè)月內(nèi)可痊愈，屬于急性肝炎，但有<10%的患者會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槁赃w延性肝炎或慢性活動(dòng)性肝炎。丙型肝炎、乙型肝炎最易演變?yōu)槁愿窝祝?%～10%的成人感染乙型肝炎病毒、50%的成人感染丙型肝炎病毒后會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿窝譡14-15]。

水飛薊賓膠囊由活性成分水飛薊賓和磷脂酰膽堿組成，后者的加入能有效提高水飛薊賓的親水性，使其在體內(nèi)的吸收和利用率大幅提升[16-17]。研究結(jié)果顯示，水飛薊賓對(duì)CCl4、D-氨基半乳糖及大劑量對(duì)乙酰氨基酚所致小鼠AST及ALT水平升高具有明顯的抑制作用[18]。同時(shí)，水飛薊賓可有效穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，防止或減輕肝細(xì)胞損傷，提升受損肝細(xì)胞的修復(fù)，還具有抗肝纖維化和免疫調(diào)節(jié)等作用，是世界上認(rèn)可的療效確實(shí)的肝損傷修復(fù)藥[19-22]。

本次Meta分析共納入6項(xiàng)RCT，包括390例患者，研究組、對(duì)照組分別為218、172例。分析結(jié)果顯示，水飛薊賓膠囊可以顯著提高總有效率，有效改善肝炎患者的納差、腹脹、乏力和肝區(qū)不適等癥狀，并可以有效降低ALT和AST水平，與對(duì)照方案比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。安全性方面，本次納入的文獻(xiàn)均未提及相關(guān)數(shù)據(jù)，但均提及兩組患者未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

本次Meta分析過(guò)程中，并未查詢到國(guó)外相關(guān)水飛薊賓膠囊治療肝炎的RCT研究。目前，歐美國(guó)家仍將干擾素和核苷類似物作為主要的藥物治療手段，該類藥物療效確實(shí)，但安全性較差，而國(guó)內(nèi)使用中醫(yī)中藥治療肝炎已相當(dāng)普及。上述現(xiàn)象可能與歐美國(guó)家使用中醫(yī)中藥治療肝炎還不夠了解有關(guān)。

對(duì)上述結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于總有效率、乏力緩解率及ALT水平，當(dāng)去除其中某1項(xiàng)研究后，Meta分析結(jié)果相對(duì)穩(wěn)固，均在95%CI區(qū)間內(nèi)；對(duì)于納差緩解率、肝區(qū)不適緩解率及AST水平，當(dāng)去除某1項(xiàng)研究后，Meta分析結(jié)果變化較大，分析模型發(fā)生變化，因此，對(duì)于上述3項(xiàng)指標(biāo)的分析結(jié)果應(yīng)慎重對(duì)待。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，水飛薊賓膠囊治療肝炎可以明顯改善癥狀，提高療效，降低生化指標(biāo)水平，安全有效。然而，由于所選取的文獻(xiàn)數(shù)量偏少，并且質(zhì)量一般，病例數(shù)較少，可能會(huì)影響本次分析的可靠性，分析結(jié)果還需謹(jǐn)慎對(duì)待。因此，希望今后有更多的研究者對(duì)上述結(jié)論進(jìn)行更高質(zhì)量的研究。