淺談衰老

2022-09-06 08:14:40董碧蓉

中國(guó)臨床保健雜志 2022年4期

董碧蓉

國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心(四川大學(xué)華西醫(yī)院),成都 610041

衰老幾乎是生物的普遍特征,從醫(yī)學(xué)角度出發(fā),并沒(méi)有把衰老一詞看作或者定義為一種疾病,但衰老被證實(shí)是多種疾病的高危因素,例如:肌少癥、癌癥、心腦血管疾病、骨關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、神經(jīng)退行性病變。本文就衰老展開論述。

1 影響衰老相關(guān)因素

1.1 細(xì)胞復(fù)制、端粒縮短和DNA完整性細(xì)胞衰老最初是針對(duì)可復(fù)制細(xì)胞進(jìn)行描述的,仍主要與具有復(fù)制能力的機(jī)體細(xì)胞有關(guān),目前研究表明機(jī)體衰老過(guò)程與不同組織和器官中細(xì)胞的更新速率之間沒(méi)有明確的關(guān)聯(lián)[1-2],這說(shuō)明了細(xì)胞衰老和機(jī)體衰老這兩個(gè)過(guò)程的相對(duì)獨(dú)立性。主要的有絲分裂后形成的器官,以成人的大腦組織為例,與復(fù)制器官一樣,同樣會(huì)發(fā)生與年齡相關(guān)的功能減退、功能障礙[3]。

人體細(xì)胞中端粒位于染色體末端,由于受末端復(fù)制機(jī)制的影響,端粒隨著細(xì)胞分裂周期不斷縮短,當(dāng)?shù)竭_(dá)一定臨界程度時(shí)被認(rèn)為是細(xì)胞衰老的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素,導(dǎo)致最終增殖停滯的DNA損傷反應(yīng)[4]。有比較顯示,在不同物種甚至個(gè)體間的絕對(duì)端粒長(zhǎng)度可以獨(dú)立于年齡且存在很大差異,而且通常與它們的壽命呈弱相關(guān)[5-6]。因此絕對(duì)端粒長(zhǎng)度在衰老中的作用存在爭(zhēng)議,但是有證據(jù)表明端?？s短率而不是絕對(duì)端粒長(zhǎng)度可能是將端粒與衰老過(guò)程聯(lián)系的更好預(yù)測(cè)指標(biāo)[7]。

衰老細(xì)胞似乎在單細(xì)胞水平上具有異常大量的DNA損傷,若損傷得不到正確修復(fù),損傷積累可能直接導(dǎo)致衰老相關(guān)的疾病發(fā)生。盡管生物體中的每個(gè)細(xì)胞都存在DNA改變,但只有有限的一部分會(huì)表現(xiàn)為衰老,因此細(xì)胞衰老對(duì)機(jī)體衰老過(guò)程的相對(duì)作用大小仍待研究[8-10]。

1.2 炎性衰老和免疫影響隨著機(jī)體衰老,細(xì)胞、體液免疫及炎癥因子可能會(huì)出現(xiàn)異常并可累及神經(jīng)、內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)。在機(jī)體自然衰老過(guò)程中促炎和抗炎抵消失衡,會(huì)出現(xiàn)低級(jí)化、慢性、系統(tǒng)性的炎癥反應(yīng)狀態(tài),該狀態(tài)進(jìn)行性增高的現(xiàn)象被稱為炎性衰老[11]。在衰老過(guò)程中炎癥老化和機(jī)體免疫衰老之間存在錯(cuò)綜復(fù)雜的相互關(guān)系,這兩種免疫過(guò)程相互影響[12-13]。炎癥老化表明以激活的巨噬細(xì)胞或小膠質(zhì)細(xì)胞為代表的促炎活性增加,而免疫衰老是年齡較高的適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的精確度和活性降低,其原因是胸腺退化和T淋巴細(xì)胞亞群的變化[14]。盡管兩者存在相互影響和調(diào)節(jié)相似性,但這兩個(gè)過(guò)程涉及不同的免疫學(xué)方面[15]。研究表明衰老細(xì)胞能夠逃脫免疫清除,通過(guò)人類白細(xì)胞抗原(HLA)-E介導(dǎo)的自然殺傷細(xì)胞(NK)和CD8+細(xì)胞抑制促炎細(xì)胞因子的旁分泌[16]。衰老細(xì)胞的積累曾被認(rèn)為引發(fā)衰老,但這也可能意味著衰老細(xì)胞是衰老過(guò)程的結(jié)果[17]。

1.3 代謝衰老單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)在調(diào)節(jié)細(xì)胞能量平衡中起著重要作用。AMPK響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)腺嘌呤核苷酸水平的變化,通過(guò)AMP/ADP的增加被激活。AMPK的激活會(huì)增加分解代謝途徑的速率,并降低合成代謝途徑的速率,且隨著生物體的衰老其活性逐步下調(diào)[18]。AMPK除了具有維持細(xì)胞內(nèi)能量平衡的作用外,還調(diào)節(jié)全身的能量代謝,在衰老過(guò)程中起著重要作用。

煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)是一種氧化還原反應(yīng)的輔酶,是能量代謝的中心。NAD可以直接或間接地影響許多關(guān)鍵的細(xì)胞功能,包括代謝途徑、DNA修復(fù)、染色質(zhì)重塑、細(xì)胞衰老和免疫細(xì)胞功能。這些細(xì)胞過(guò)程和功能對(duì)維持組織和代謝穩(wěn)態(tài)以及健康老齡化至關(guān)重要,許多與衰老相關(guān)的疾病都可以通過(guò)恢復(fù)NAD水平來(lái)減緩甚至逆轉(zhuǎn)[19]。

mTOR通路,其在維持細(xì)胞和生理穩(wěn)態(tài)方面起到核心作用。mTOR通路整合一系列不同的環(huán)境信號(hào),如生長(zhǎng)因子信號(hào)和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),來(lái)指導(dǎo)真核細(xì)胞的代謝生長(zhǎng)。mTOR信號(hào)通路圖譜揭示了mTOR通過(guò)調(diào)節(jié)包括蛋白質(zhì)合成和自噬在內(nèi)的關(guān)鍵細(xì)胞過(guò)程,通過(guò)該過(guò)程mTOR調(diào)節(jié)控制生物量的積累和代謝與衰老密切相關(guān)[20]。

下丘腦是連接神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和生理功能的關(guān)鍵大腦區(qū)域。下丘腦介導(dǎo)衰老進(jìn)程,其細(xì)胞機(jī)制包括營(yíng)養(yǎng)感知失調(diào)、細(xì)胞間通訊改變、干細(xì)胞衰竭、蛋白酶穩(wěn)定喪失和表觀遺傳改變[21]。

表觀遺傳可以在不改變DNA 序列的情況下影響基因表達(dá),而不是通過(guò)染色質(zhì)修飾。表觀遺傳學(xué)的作用方式主要有:DNA甲基化,組蛋白乙?；?、甲基化、磷酸化和泛素化,非編碼RNA調(diào)控等[22]。神經(jīng)退行性疾病與衰老過(guò)程密切相關(guān),雙胞胎研究表明,表觀遺傳通過(guò)較高的甲基化水平,影響了神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生和進(jìn)展[23-24]。阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)描述了兩種不同形式的神經(jīng)退行性疾病,被發(fā)現(xiàn)與表觀遺傳修飾有關(guān)[25]。研究表明,不同的表觀遺傳機(jī)制在衰老生物中富集,包括組蛋白變體的積累以及組蛋白和異染色質(zhì)的丟失[26]。

2 衰老的跟蹤和評(píng)估

建立特定的衰老生物標(biāo)志物那么就可以實(shí)現(xiàn)不斷跟蹤評(píng)估的目的。幾種形態(tài)和分子標(biāo)準(zhǔn)以及評(píng)估模式已被用于識(shí)別增殖阻滯的衰老細(xì)胞和機(jī)體衰老。衰老的一些形態(tài)學(xué)、分子標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)估方法:(1)細(xì)胞形態(tài)的改變,衰老細(xì)胞通常是變大、扁平、多空泡和多核的細(xì)胞形態(tài);(2)周期蛋白依賴性激酶(CDK)抑制劑,p16INK4a/Rb和(或)p53/p21Cip1。其中p16INK4a被認(rèn)為是最好的衰老標(biāo)志物之一,因?yàn)樗谠缙谂咛グl(fā)育中受到抑制,并在衰老過(guò)程中逐漸誘導(dǎo)[27],進(jìn)一步為細(xì)胞衰老和機(jī)體衰老之間的功能相互依賴提供了聯(lián)系。在衰老的背景下,p16INK4a的表達(dá)減少與年齡相關(guān)的功能衰退的逆轉(zhuǎn)有關(guān)。(3)衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)的活性增加。神經(jīng)元細(xì)胞原代培養(yǎng)中SA-β-Gal的表達(dá)增加伴隨著DNA損傷的頻率的增加和修復(fù)能力的受損[28]。尤其是在神經(jīng)元結(jié)構(gòu)中,使用SA-β-Gal作為細(xì)胞衰老的指標(biāo)可能是非常重要的[29]。(4)DNA損傷累積,DNA損傷強(qiáng)烈地促進(jìn)衰老,并導(dǎo)致衰老加速。同樣一些涉及DNA修復(fù)缺陷的遺傳綜合征與早衰有關(guān)[30]。(5) 衰老相關(guān)異染色質(zhì)病灶(SAHF)的積累。(6)早幼粒細(xì)胞白血病蛋白(PML)核小體和“增強(qiáng)衰老的DNA片段”(DNA-scar)的積累。(7)基質(zhì)輔助激光解吸/電離成像質(zhì)譜法,該方法曾用于研究老化和骨關(guān)節(jié)炎馬軟骨切片中不同成分的空間分布[31],為研究軟骨中的特定肽和區(qū)分衰老與年齡相關(guān)疾病提供了新方式。(8)生物標(biāo)志物的參考區(qū)間。將老年人的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果與年輕人的參考值進(jìn)行比較是不恰當(dāng)?shù)?。這可能會(huì)產(chǎn)生誤導(dǎo),因?yàn)檎Ｇ闆r可能看起來(lái)是病態(tài)的或者相反狀態(tài),從而導(dǎo)致不必要的治療。使用年輕人的參考區(qū)間來(lái)診斷體弱的老年人缺乏相關(guān)性,有必要更好地調(diào)整制定生物標(biāo)志物參考區(qū)間,以適應(yīng)特定人群,特別是老年人。(9)剪接因子。人類的剪接隨年齡而變化,特別是剪接因子(SF)表達(dá)的年齡相關(guān)變化。衰老原代細(xì)胞和血液中剪接因子隨年齡存在差異表達(dá)[32]。(10)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)模式評(píng)估。有一項(xiàng)橫斷面研究來(lái)分析年齡對(duì)步態(tài)特征的影響,老年人較低的平衡能力在衰老的早期就可以檢測(cè)到[33]。運(yùn)動(dòng)軌跡的統(tǒng)計(jì)描述,并將時(shí)間序列轉(zhuǎn)化為代表每個(gè)參與者生理狀態(tài)的向量,沿著老化軌跡行進(jìn)的距離描述為生物年齡的自然測(cè)量,可能證明個(gè)人剩余壽命和健康壽命的關(guān)聯(lián)[34]。(11)動(dòng)態(tài)機(jī)體狀態(tài)指標(biāo)(DOSI)。DOSI通過(guò)單一變量來(lái)描述機(jī)體狀態(tài),其是以對(duì)數(shù)形式轉(zhuǎn)換的全因病死率預(yù)測(cè)模型。在生命后期,DOSI沿著個(gè)體老化軌跡捕獲的有機(jī)體狀態(tài)的動(dòng)力學(xué)與緩慢老化的隨機(jī)過(guò)程的動(dòng)力學(xué)是一致的,DOSI變異性的增加與年齡呈近似線性關(guān)系,可以用機(jī)體狀態(tài)恢復(fù)時(shí)間的增加來(lái)解釋,而機(jī)體狀態(tài)恢復(fù)時(shí)間是老化的獨(dú)立生物標(biāo)記和彈性的特征[35]。

3 衰老是否百害無(wú)一利

有證據(jù)表明在機(jī)體發(fā)育過(guò)程中以及對(duì)應(yīng)激和病理事件的反應(yīng)中,衰老可以對(duì)機(jī)體起著有益的作用。衰老細(xì)胞在組織和器官中的長(zhǎng)期過(guò)度和異常積累會(huì)影響再生能力,并產(chǎn)生促炎環(huán)境,從而影響衰老相關(guān)疾病的發(fā)作和進(jìn)展[36]。細(xì)胞衰老的急性誘導(dǎo)可以抑制腫瘤發(fā)生,程序性衰老伴隨著衰老細(xì)胞的清除和組織重塑,對(duì)機(jī)體發(fā)揮有益的作用[37]。衰老的有益方面還體現(xiàn)在代謝過(guò)程。p16INK4a誘導(dǎo)胰腺β細(xì)胞衰老,但它同時(shí)刺激了胰島素分泌和線粒體活化,從而改善了葡萄糖體內(nèi)平衡,這表明衰老和胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子之間存在雙向正相關(guān)[38]。

細(xì)胞衰老也參與組織修復(fù)。針對(duì)肝損傷,活化的鼠肝星狀細(xì)胞群增殖,從而刺激細(xì)胞外基質(zhì)降解酶代表的SASP成分,招募免疫細(xì)胞,并限制纖維化進(jìn)程[39]。小鼠衰老的成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞可促進(jìn)皮膚損傷的愈合[40],而衰老細(xì)胞的去除損害了小鼠的皮膚修復(fù)。

在物種水平上,老化可能是一種防止特定環(huán)境過(guò)度擁擠和“為群體利益節(jié)約資源”的手段,或者通過(guò)加速世代更替來(lái)促進(jìn)進(jìn)化變異[41]。在經(jīng)典的衰老進(jìn)化理論的背景下,隨著年齡的增長(zhǎng),生殖后存活率增加,青少年病死率下降,這可以用代際轉(zhuǎn)移效應(yīng)來(lái)解釋[42]。

4 干預(yù)衰老

衰老在一定程度上受到外部因素、遺傳、轉(zhuǎn)錄因子的控制、調(diào)節(jié),那么是否對(duì)這些因素進(jìn)行干預(yù)就可以達(dá)到干預(yù)衰老的目的。出于對(duì)抗衰老和增加壽命的目的,“減緩”和“重編程”的2種策略被提出。最強(qiáng)的“減緩”或“延遲”是通過(guò)熱量限制引起的高度保守的適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的,涉及多效性代謝、抗氧化和抗炎等方面[43]?！爸鼐幊獭笔峭ㄟ^(guò)靶向基因調(diào)控實(shí)現(xiàn)的,如通過(guò)調(diào)節(jié)去乙?；富蚋蓴_mTOR 相關(guān)通路(也是熱量限制的效應(yīng)器),對(duì)衰老過(guò)程和壽命產(chǎn)生影響[44-45]。

衰老的表觀遺傳變化在細(xì)胞衰老和機(jī)體衰老中作用的發(fā)現(xiàn)也為衰老的干預(yù)開辟了新的途徑,正如衰老細(xì)胞的表觀遺傳的重編程,這種方法可能“恢復(fù)”了正在經(jīng)歷復(fù)制性衰老的細(xì)胞,并使時(shí)間性衰老倒退[46]。

干預(yù)端粒酶過(guò)表達(dá)。端粒酶活性在胚胎發(fā)育期間很高,但在細(xì)胞和組織分化后迅速下降。端粒酶的過(guò)度表達(dá)已被證明可以逆轉(zhuǎn)包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)在內(nèi)的多種組織中的幾種衰老表型,并延長(zhǎng)壽命[47]。

衰老細(xì)胞代謝活躍,具有強(qiáng)大的衰老相關(guān)分泌表型(SASP)[48],其作用是誘使免疫清除,并在衰老和年齡相關(guān)疾病中發(fā)揮因果作用,其可使衰老細(xì)胞在疾病的解剖部位積累,于是提出了旨在通過(guò)相關(guān)抗衰老藥物清除衰老細(xì)胞的治療方法[49]?？顾ダ纤幬锸侵冈谒ダ霞?xì)胞中引發(fā)凋亡同時(shí)不傷害非衰老組織的藥物[50]。許多可用的衰老藥物僅針對(duì)衰老細(xì)胞的亞群,而不區(qū)分有益和有害的衰老程序[51]。

此外,還可以通過(guò)減少SASP的負(fù)面影響的方法干預(yù)衰老。例如,通過(guò)抑制多效性轉(zhuǎn)錄因子NF-κB(SASP的驅(qū)動(dòng)因子),它的抑制可能是對(duì)抗炎癥衰老、免疫衰老和積極影響衰老表型和壽命的有希望的靶點(diǎn)[52]。一些延長(zhǎng)壽命的化合物,如雷帕霉素、白藜蘆醇和二甲雙胍,已被證明可以降低SASP因子水平[53-54]。

5 關(guān)于衰老的展望

機(jī)體衰老導(dǎo)致罹患多種慢性疾病及死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加,這些風(fēng)險(xiǎn)在生命的最后1/4呈指數(shù)增長(zhǎng)[55]。隨著年齡的增長(zhǎng),衰老是疾病和病癥負(fù)擔(dān)增加的“根本原因”,這是發(fā)達(dá)國(guó)家和發(fā)展中國(guó)家大部分疾病發(fā)病率、病死率和健康成本高的重要原因[56]。衰老機(jī)制復(fù)雜,有內(nèi)因遺傳因素和外在環(huán)境因素影響,隨著單細(xì)胞測(cè)序、高通量的組學(xué)分析技術(shù)、組學(xué)技術(shù)等新興技術(shù)的應(yīng)用,開展歸因分析研究也是未來(lái)研究熱點(diǎn)。