張岱,鄭茂,祝捷,孫建然,徐將,葉山東

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)內(nèi)分泌科,合肥 230001

糖尿病是目前全世界的重要公共衛(wèi)生問(wèn)題。2020年中華糖尿病學(xué)分會(huì)報(bào)告中國(guó)成人糖尿病的患病率高達(dá)11.2%,糖尿病腎臟疾病(DKD)的患病率達(dá)10%～40%[1],DKD目前已成為中國(guó)人群慢性腎臟疾病(CKD)的單個(gè)最主要原因。2014年,美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)提出DKD是指由糖尿病引起的CKD,臨床表現(xiàn)為持續(xù)性白蛋白尿和(或)腎小球?yàn)V過(guò)率的進(jìn)行性下降。微量白蛋白尿可用于評(píng)估DKD的預(yù)后,也是心腦血管疾病及心力衰竭的危險(xiǎn)因子。Ahlqvist等[2]將糖尿病分成5 種新的亞型,其中第三亞型(嚴(yán)重胰島素抵抗型)有更高的DKD風(fēng)險(xiǎn),部分2型糖尿病(T2DM)患者病程早期出現(xiàn)微量白蛋白尿甚至大量白蛋白尿。本研究旨在分析新診斷T2DM患者尿白蛋白排泄情況及其與胰島素抵抗的關(guān)系,為早期針對(duì)胰島素抵抗進(jìn)行干預(yù)治療、改善DKD的預(yù)后提供臨床證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)2014年1月至2020年7月新診斷的T2DM患者182例,其中男性124例,女性58 例;所有患者均符合1999年公布的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者排除1型糖尿病(T1DM)、其他特殊類型糖尿病、妊娠糖尿病,近期無(wú)發(fā)熱、尿路感染、充血性心力衰竭、糖尿病酮癥和高滲狀態(tài)等,排除腎結(jié)石、腎結(jié)核、腎臟血管先天性疾病、慢性腎小球腎炎、原發(fā)性腎病綜合征、非糖尿病相關(guān)的其他腎病綜合征、風(fēng)濕系統(tǒng)疾病、多發(fā)性骨髓瘤、腎臟腫瘤、乙型肝炎相關(guān)性腎病、其他實(shí)體惡性腫瘤,除外創(chuàng)傷、手術(shù)應(yīng)激等情況,未使用過(guò)任何降糖藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類降壓藥物或調(diào)脂藥物。研究對(duì)象按尿白蛋白肌酐比值(UACR)分為:正常白蛋白尿組(U1組)(UACR<30 mg/g)、微量白蛋白尿組(U2組)(30 mg/g≤UACR ≤300 mg/g)、大量白蛋白尿組(U3組)(UACR> 300 mg/g)。

1.2 研究方法

1.2.1 資料采集 記錄研究對(duì)象的年齡、性別、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、身高和體重計(jì)算體重指數(shù)(BMI)。所有研究對(duì)象均隔夜空腹8 h以上,次日清晨靜脈抽血測(cè)定空腹血糖(FPG)、胰島素(FIns)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、肝功能、腎功能。HbA1c測(cè)定采用高效液相分析法,血糖檢測(cè)用葡萄糖氧化酶法,胰島素檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光法。收集患者次日清晨中段尿檢測(cè)尿白蛋白及尿肌酐并計(jì)算UACR。

1.2.2 胰島素抵抗的評(píng)價(jià)指標(biāo) 采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù),即HOMA-IR=[FPG(mmol/L)×FIns(mIU/L)]/22.5;采用穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島β細(xì)胞功能指數(shù),即HOMA-β=20×FIns (mIU/L)/[FPG(mmol/L)-3.5]。

1.2.3 腎小球?yàn)V過(guò)率 采用2006年中國(guó)預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)協(xié)作組制定的改良MDRD公式:eGFR=186×血肌酐(mg/dL)-1.154×年齡-0.203×(女性×0.742)。

2 結(jié)果

2.1 DKD發(fā)生情況 182例患者中,正常白蛋白尿患者135例,占74.18%;微量白蛋白尿患者40例,占21.98%;大量白蛋白尿患者7例,占3.84%。

本組病例中,eGFR<60 mL· min-1·1.73 m-2的患者僅2例,無(wú)正常白蛋白尿的CKD患者。根據(jù)2014年版糖尿病腎病防治專家共識(shí)推薦的DKD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),本研究中新診斷T2DM患者DKD的發(fā)生率為25.82%。

2.2 3組間一般臨床資料比較 3組患者的年齡、eGFR、HDL-C及肝功能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,性別分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),U3組女性患者更多見(jiàn);3組間BMI、SBP、DBP、UA、TG、TC、LDL-C、HbA1c、FPG、FIns、HOMA-β、HOMA-IR均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與U1組比較,U2組和U3組BMI明顯升高(P<0.05),與U1組和U2組相比,U3組DBP及血尿酸水平明顯升高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組間一般臨床資料比較

2.3 UACR與各指標(biāo)的相關(guān)性 UACR與HbA1c、SBP、DBP、TG、TC、LDL-C、FPG、FIns及HOMA-IR呈正相關(guān)性(P<0.05),與HOMA-β及eGFR呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),見(jiàn)表2。與年齡、BMI、UA、HDL-C、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)無(wú)相關(guān)性。

表2 UACR與各指標(biāo)之間的相關(guān)性分析

2.4 二元logistic回歸分析 研究對(duì)象按UACR分為:無(wú)白蛋白尿組(UACR<30 mg/g),白蛋白尿組(UACR≥30 mg/g),以有無(wú)白蛋白尿?yàn)橐蜃兞?以性別、SBP、DBP、HbA1c、TG、TC、LDL-C、HOMA-IR、HOMA-β、eGFR為自變量,行二元logistic回歸分析,結(jié)果顯示,HbA1c、SBP、TG是發(fā)生白蛋白尿的影響因素(P<0.05),未發(fā)現(xiàn)HOMA-IR及HOMA-β 是發(fā)生白蛋白尿的影響因素,見(jiàn)表3。

表3 新診斷T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的影響因素

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)在部分新診斷的T2DM患者中已出現(xiàn)白蛋白尿,提示T2DM病程早期即可能并發(fā)DKD。UKPDS研究發(fā)現(xiàn)新診斷的T2DM患者微量白蛋白尿的患病率為7.3%[3]。有研究[4]發(fā)現(xiàn)新診斷T2DM患者中DKD的患病率高達(dá)45.75%,本研究中DKD的患病率為25.82%,微量白蛋白尿的患病率為21.98%,與文獻(xiàn)報(bào)告不完全一致,可能與研究人群特征或種族不同有關(guān)。

Maahs等[5]發(fā)現(xiàn),相比于年輕的T1DM患者,年輕T2DM患者更容易出現(xiàn)UACR升高,且與女性、HbA1c、TG、高血壓等顯著相關(guān)。有研究[6]報(bào)告在非糖尿病人群中,老齡化、女性、高血壓、高血糖、血脂異常、胰島素抵抗、肥胖和代謝綜合征都是發(fā)生白蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究U1 組及U2組中男性患者多見(jiàn),U3組中女性患者更多見(jiàn)。新診斷T2DM患者UACR水平與SBP及TG、LDL-C正相關(guān),TG及SBP進(jìn)入logistic回歸方程,提示TG及SBP是新診斷T2DM患者發(fā)生白蛋白尿的影響因素。本研究發(fā)現(xiàn)HbA1c進(jìn)入logistic回歸方程,提示新診斷T2DM高血糖是白蛋白尿的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn),早期血糖控制不佳即可引起腎小球足細(xì)胞中蛋白酪氨酸磷酸酶持續(xù)激活和表達(dá),導(dǎo)致胰島素受體磷酸化減少,即使后期血糖控制理想,仍會(huì)引起持久的胰島素抵抗和足細(xì)胞功能障礙,這可能與代謝記憶有關(guān)[7]。

高血糖、高血壓及血脂異常與胰島素抵抗密切相關(guān)且互相影響,胰島素抵抗是T2DM重要的致病因子。近年來(lái)不少研究報(bào)道，早發(fā)或新診斷的T2DM 腎功能受損或白蛋白尿與胰島素抵抗有關(guān),提示胰島素抵抗可能是T2DM患者白蛋白尿發(fā)生及發(fā)展的潛在致病因子并可預(yù)測(cè)微量白蛋白尿的發(fā)生[8-10]。本研究采用HOMA-IR及HOMA-β評(píng)估胰島素抵抗程度,結(jié)果顯示新診斷T2DM患者的UACR水平與HOMA-IR呈正相關(guān),與HOMA-β呈負(fù)相關(guān)。關(guān)于胰島素抵抗引起白蛋白尿及腎損傷的機(jī)制目前仍未明確。有動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在顯性糖尿病診斷之前,高胰島素血癥已經(jīng)改變腎臟結(jié)構(gòu)。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,胰島素與胰島素樣生長(zhǎng)因子-1受體結(jié)合增加,誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞增生同時(shí)抑制其凋亡,降低基質(zhì)金屬蛋白酶活性,增加TGF-β表達(dá),導(dǎo)致腎臟纖維化[11]。此外,高胰島素血癥可增加醛固酮對(duì)血管緊張素Ⅱ的反應(yīng),刺激血管緊張素Ⅰ受體的表達(dá)加重腎臟損傷,高胰島素血癥可增加足細(xì)胞的胰島素受體降解,減弱胰島素信號(hào)通路[12]。胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下,內(nèi)皮素水平升高,一氧化氮生物利用度下降,血管舒張功能受損,腎臟血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率下降;活性氧自由基生成增加,糖氧化產(chǎn)物及脂質(zhì)過(guò)氧化物產(chǎn)物在腎臟沉積增多,腎臟受損加重;纖溶酶原激活物抑制劑1水平升高,導(dǎo)致體內(nèi)呈現(xiàn)高凝狀態(tài),加重腎臟纖維化[13]。

綜上所述,新診斷T2DM患者的尿白蛋白排泄增加與胰島素抵抗有關(guān)。本研究中HOMA-IR未進(jìn)入logistic回歸方程,不能驗(yàn)證胰島素抵抗是新診斷T2DM發(fā)生白蛋白尿的影響因素,可能是因?yàn)橐葝u素抵抗與高血脂、高血糖及高血壓之間有交叉作用。