周蕊寒， 劉建成， 張安仁,3)*

(1)成都中醫(yī)藥大學養(yǎng)生康復學院，成都 610075；2)中國人民解放軍西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院康復醫(yī)學科，成都 610083；3)同濟大學醫(yī)學院附屬上海第四人民醫(yī)院康復醫(yī)學科，上海 200080)

脊髓損傷(spinal cord injury, SCI)是一種具有高致殘率的創(chuàng)傷性疾病，以損傷平面以下的神經(jīng)功能障礙為主要表現(xiàn)[1]。SCI治療與康復一直是醫(yī)學領(lǐng)域的重大難題。現(xiàn)代醫(yī)學顯著提高了患者的存活率，但在改善損傷的神經(jīng)功能方面進展甚微。脊髓損傷分為原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷。其中，繼發(fā)性損傷是造成脊髓損傷后神經(jīng)功能障礙的主要原因，而炎癥反應是繼發(fā)性損傷階段最重要病理過程，急性期通過抑制神經(jīng)炎癥來減輕繼發(fā)性損傷被認為可減輕神經(jīng)功能損害而達到神經(jīng)保護作用[2]。近年的研究發(fā)現(xiàn)，炎性小體(inflammasome)參與引發(fā)脊髓損傷后的神經(jīng)炎癥。炎性小體是由胞漿內(nèi)模式識別受體(pattern recognition receptors, PRRs)參與組裝的一類蛋白質(zhì)復合體。作為介導固有免疫反應的重要蛋白質(zhì)，在感染、損傷和自身免疫性疾病時，能充當感染或損傷刺激的傳感器，快速識別病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular patterns, PAMPs)或損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)，并激活下游的胱天蛋白酶1(cysteinyl aspartate specific proteinase-1, Caspase-1)[3]。胱天蛋白酶1可以裂解促炎細胞因子白介素1β(interleukin 1β, IL-1β)和白介素18(interleukin 18, IL-18)的前體，使其轉(zhuǎn)化為成熟的IL-1β和IL-18，同時切割孔形成蛋白Gasdermin D(GSDMD)，誘導一種以細胞腫脹破裂并釋放細胞內(nèi)容物為特征的程序性細胞死亡方式細胞焦亡(pyroptosis)[4]。促炎癥細胞因子和細胞焦亡釋放的胞內(nèi)物質(zhì)都可作為促炎信號引發(fā)炎癥反應。在脊髓損傷后，脊髓神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中的炎性小體相關(guān)蛋白質(zhì)表達增加，導致IL-1β、IL-18釋放和神經(jīng)細胞焦亡，加重繼發(fā)性炎癥反應。靶向抑制炎性小體的激活會減輕炎癥反應，促進神經(jīng)細胞存活，達到神經(jīng)保護作用。因此，炎性小體有望成為脊髓損傷治療的新靶點。本文擬對炎性小體的結(jié)構(gòu)及其在脊髓損傷中的作用、激活機制和治療前景進行綜述，以期為后續(xù)研究提供思路。

1 炎性小體的結(jié)構(gòu)

炎性小體(inflammasome)本質(zhì)上是由多種蛋白質(zhì)組裝的蛋白質(zhì)復合物，大多由受體蛋白質(zhì)、銜接蛋白質(zhì)、效應蛋白質(zhì)3個部分組成。受體蛋白質(zhì)主要是指來源于Nod樣受體(nod-like receptors, NLRs)家族與PHYIN(pyrin and HIN domain)家族的模式識別受體。目前，研究較多的炎性小體結(jié)構(gòu)(Fig.1)主要由NLRs家族的NLRP1、NLRP3、NLRC4(IPAF)和PHYIN家族的AIM2(absent in melanoma 2)等受體蛋白質(zhì)作為主要框架組裝[5]。NLRP1、NLRP3、NLRC4(IPAF)蛋白質(zhì)中間都有1個核苷酸結(jié)合和寡聚結(jié)構(gòu)域(nucleotide-binding and oligomerization domain)，又稱NACHT結(jié)構(gòu)域，可調(diào)節(jié)自身寡聚和炎性小體的組裝；C-端為富含亮氨酸的重復序列結(jié)構(gòu)域(leucine-rich repeats, LRR)，在感應配體和自動調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用；N-端為胱天蛋白酶募集域(caspase recruitment, CARD)或吡啶域(pyrin domain, PYD)，介導下游的信號傳導；AIM2蛋白質(zhì)是一類DNA感受器，C-端為HIN200結(jié)構(gòu)域，識別并結(jié)合自體或異體的DNA，N端為PYD結(jié)構(gòu)域。凋亡相關(guān)斑點樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein, ASC)作為銜接蛋白質(zhì)，同時具有PYD結(jié)構(gòu)域和CARD結(jié)構(gòu)域。胱天蛋白酶1的前體(pro-caspase-1)為效應蛋白質(zhì)，具有CARD結(jié)構(gòu)域。當受體蛋白質(zhì)被激動劑激活后，會隨之吸引ASC和胱天蛋白酶1的前體組裝成一個多蛋白質(zhì)復合的炎性小體，復合體中胱天蛋白酶1的前體自動水解釋放P20和P10亞基，形成有活性的胱天蛋白酶1?；罨碾滋斓鞍酌?一方面對pro-IL-1β、pro-IL-18的Asp和Ala位點進行水解，使其轉(zhuǎn)化為有活性的IL-1β、IL-18[6]；另一方面切割孔形成蛋白GSDMD，產(chǎn)生GSDMD-N和GSDMD-C兩個肽段，其中GSDMD-N可以結(jié)合膜脂質(zhì)，破壞其完整性，使胞膜破裂引起焦亡[7-8]。在形態(tài)學上，焦亡兼有壞死(necrosis)和凋亡(apoptosis)的一部分特征，但又不同于壞死和凋亡。主要表現(xiàn)為細胞膜結(jié)構(gòu)的完整性受到破壞，形成非選擇性的孔洞，細胞腫脹破裂和釋放胞內(nèi)物質(zhì)；同時也表現(xiàn)出細胞核濃縮和染色質(zhì)DNA斷裂等凋亡的特征，最后引起細胞的滲透性溶解[9]。

Fig.1 The structure of common inflammasomes Domains: CARD, caspase recruitment domain; FIIND, domain with function to find; LRR, leucine-rich repeat; NACHT, nucleotide-binding and oligomerization domain; PYD, pyrin domain; HIN-200, HIN-200 DNA-binding domain.Removal of the CARD domain of caspase-1 by autocleavage at the indicated sites results in the formation of the active caspase-1 p10/p20 tetramer

NLRP3是研究最多的炎性小體，具有典型的3類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)；NLRP1炎性小體是研究最早的炎性小體，也是結(jié)構(gòu)最為復雜的炎性小體之一。這2種炎性小體是脊髓損傷中最常見的炎性小體。NLRP1含有獨特的功能查找結(jié)構(gòu)域(domain with function to find, FIIND)，其通過自身蛋白質(zhì)水解參與炎性小體激活[10]。人類NLPR1蛋白同時具有PYD和CARD結(jié)構(gòu)域，因此，ASC對人類NLRP1炎性小體的激活并非必不可少，但是ASC可以增強NLRP1對胱天蛋白酶1的激活[11]；de Rivero Vaccari等[12]在大鼠脊髓損傷模型中也得到了類似的結(jié)果。此外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的NLRP1炎性小體與外周巨噬細胞中的NLRP1炎性小體不同。首先，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的NLRP1炎性小體在活化前以部分預組裝的狀態(tài)存在[12-13]。即在NLRP1炎性小體各成分之間存在蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，在受到應激時可促進其成分蛋白質(zhì)進一步結(jié)合，這種狀態(tài)有助于免疫反應在損傷后快速激活。其次，在結(jié)構(gòu)上，除了NLRP1、胱天蛋白酶1、ASC蛋白以外，還包括X連鎖的凋亡抑制蛋白(X-linked inhibitor of apoptosis protein, XIAP)。XIAP是一種凋亡抑制因子，可直接抑制胱天蛋白酶。當XIAP裂解成小片段，其抑制胱天蛋白酶的能力降低[14]。因此，脊髓損傷誘導的XIAP裂解可降低胱天蛋白酶1激活的閾值。

2 炎性小體與脊髓損傷

2.1 炎性小體在脊髓損傷后的作用

在脊髓原發(fā)損傷的瞬間，外力直接損傷脊髓組織，神經(jīng)細胞膜破裂，從而導致不可逆的神經(jīng)細胞壞死。在繼發(fā)損傷階段，細胞壞死誘導的細胞內(nèi)物質(zhì)例如谷氨酸、三磷酸腺苷(ATP)、活性氧(reactive oxygen species, ROS)和組織蛋白酶B(cathepsin B, CTSB)等[15]快速釋放，這些物質(zhì)作為DAMPs可被PRRs識別，并組裝激活炎性小體，啟動固有免疫應答。固有免疫反應在脊髓損傷的病理中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。小膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的固有免疫細胞，可通過PRRs來感知組織損傷和外來感染[16]。損傷發(fā)生后，小膠質(zhì)細胞最先在損傷部位募集，并在細胞形態(tài)上發(fā)生極化，其M1表型釋放的促炎細胞因子、趨化因子和ROS等促進外周固有免疫細胞(巨噬細胞和中性粒細胞等)和適應性免疫細胞(T細胞和B細胞)募集到損傷部位，以及進一步激活附近的神經(jīng)細胞，引發(fā)炎癥級聯(lián)反應[17]。NLRP3炎性小體主要在小膠質(zhì)細胞中組裝[18-19]，通過激活胱天蛋白酶1，介導小膠質(zhì)細胞釋放促炎細胞因子IL-1β和IL-18。IL-1β是炎癥的關(guān)鍵引發(fā)劑，對細胞活化和細胞因子的產(chǎn)生都具有重要貢獻[20]；IL-18也被認為是T細胞和自然殺傷細胞中干擾素-γ的重要調(diào)節(jié)劑[21]，都能促進適應性免疫應答激活。一般認為神經(jīng)元不充當抗原提呈細胞，免疫功能有限，在神經(jīng)元中組裝激活的NLRP1[12]和NLRP3[22]炎性小體通過介導IL-1β、IL-18成熟釋放，為神經(jīng)元提供了參與固有免疫的能力。焦亡也是脊髓損傷后神經(jīng)細胞死亡的重要方式，細胞破裂時釋放的胞內(nèi)物質(zhì)作為促炎信號也參與引發(fā)炎癥反應。Li等[23]發(fā)現(xiàn)，在脊髓損傷后神經(jīng)元的焦亡是在凋亡后出現(xiàn)，凋亡在損傷后第1 d達到峰值，而焦亡的峰值出現(xiàn)在損傷后第3 d，并且與凋亡相比，焦亡的持續(xù)時間更久。

總之，炎性小體作為損傷刺激的傳感器，在脊髓損傷后的小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元中迅速啟動固有免疫應答。激活下游胱天蛋白酶1介導的細胞焦亡途徑，釋放促炎細胞因子IL-1β、IL-18，導致適應性免疫應答激活，擴大炎癥級聯(lián)反應。

2.2 炎性小體的激活機制

炎性小體激活具有一個復雜的機制。以目前研究較多的NLPR3炎性小體來具體討論，NLRP3炎性小體的激活通常需要2個步驟：1)初始啟動信號增加炎性小體和促炎因子的前體轉(zhuǎn)錄并觸發(fā)翻譯后修飾，該信號由Toll樣受體4(toll-like receptor 4, TLR4)-核因子κB(nuclear factor кB, NF-κB)途徑誘導，即Toll樣受體受到刺激后通過調(diào)節(jié)NF-κB轉(zhuǎn)錄因子增加NLRP3和pro-IL-1β、pro-IL-18的轉(zhuǎn)錄[24]；2)觸發(fā)炎性小體組裝激活。目前研究認為，觸發(fā)NLRP3炎性小體組裝激活的因素涉及K+外流、線粒體Ca2+超載、ROS生成和溶酶體破裂等生物事件(見Fig.2)。

Fig.2 Activation of the NLRP3 inflammasome The priming signal(signal 1,left)is provided by PAMPs or DAMPs, leading to the activation of the transcription factor NF-κB and subsequent upregulation of NLRP3, pro-IL-1β and pro-IL-18.The activation signal(signal 2, right)is provided by multiple molecular or cellular events, including ionic flux(efflux of cytosolic K+ and influx of Ca2+), mitochondrial dysfunction, ROS generation, and lysosomal damage, which have been shown to activate the NLRP3 inflammasome

2.2.1 鉀離子外流 K+外流是目前較為公認的可以引起NLRP3炎性小體激活的生物事件。損傷發(fā)生后，大量垂死的細胞釋放ATP與嘌呤能受體P2X4和P2X7發(fā)生作用，激活離子門控通道，促使細胞內(nèi)K+外流，隨后細胞內(nèi)低K+水平誘導NLRP3炎性小體激活[25]，其機制目前認為可能與誘導NIMA相關(guān)激酶7(NIMA-related kinase 7，NEK7)結(jié)合NLRP3的LRR結(jié)構(gòu)域，觸發(fā)NLRP3炎性小體的寡聚有關(guān)[26-27]。同時，高濃度的細胞外K+會打開泛素1(pannexin-1)通道，泛素1通道是一個非選擇性的膜通道，可以介導質(zhì)膜通透性增加和炎性小體激活[28]。有研究發(fā)現(xiàn)，P2X4受體在脊髓神經(jīng)元中表達，P2X4基因敲除小鼠在脊髓損傷后胱天蛋白酶1、IL-1β水平比野生型小鼠降低，炎性小體活化減少[29]；脊髓小膠質(zhì)細胞中的NLRP3炎性小體和胱天蛋白酶1水平會被P2X7受體的激動劑上調(diào)，被P2X7受體的拮抗劑下調(diào)，并伴隨脊髓損傷后神經(jīng)炎癥的促進和抑制[30]。由此可知，ATP在脊髓損傷后作為DAMPs與P2X4和P2X7受體發(fā)生作用，降低細胞內(nèi)K+水平，開放泛素1通道，促進NLRP3炎性小體激活。

2.2.2 線粒體鈣離子超載 Ca2+超載造成的線粒體損傷也是造成NLRP3炎性小體激活的生物事件。斯里蘭卡肉桂堿受體(ryanodine receptor, Ryrs)和三磷酸肌醇受體(inositol 1,4,5-triphosphate receptor, IP3R)是胞內(nèi)兩大Ca2+釋放通道[31]。損傷發(fā)生時，胞外的Ca2+內(nèi)流到胞內(nèi)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(endoplasmic reticulum，ER)腔中的Ca2+也通過Ryrs和IP3R途徑釋放到胞內(nèi)，導致細胞質(zhì)中游離的Ca2+水平升高，過量的Ca2+通過線粒體鈣單向轉(zhuǎn)運蛋白質(zhì)(mitochondrial calcium uniporter, MCU)向線粒體基質(zhì)中積聚，線粒體中Ca2+超載并導致線粒體損傷[32-33]。線粒體損傷后釋放的線粒體活性氧(mtROS)、氧化的線粒體DNA(mtDNA)和心磷脂(cardiolipin)等都是NLRP3的激活物[34-35]。有研究報道，通過Ryrs或IP3R釋放的高水平Ca2+會導致脊髓損傷后的繼發(fā)性損傷[36-37]，并且在脊髓損傷之后不久，Ca2+通過MCU進入了線粒體[38]。因此，Ca2+超載造成的線粒體損傷也是脊髓損傷后NLRP3炎性小體的激活因素。

2.2.3 活性氧生成與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激 ROS過度生成會觸發(fā)NLRP3炎性小體激活[39]。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3具有連接PYD和核苷酸結(jié)合位點域的二硫鍵，并且對改變的氧化還原狀態(tài)敏感，ROS能通過修飾該二硫鍵來觸發(fā)NLRP3炎性體活化[40]。此外，ROS會破壞硫氧還蛋白(thioredoxin, TRX)和硫氧還蛋白互作蛋白(thioredoxin-interacting protein, TXNIP)的結(jié)合作用，促使TXNIP與NLRP3結(jié)合激活[41]。ROS的來源較多，由NADPH酶衍生的ROS被認為是ROS的主要來源之一。脊髓損傷后，晚期氧化蛋白質(zhì)產(chǎn)物(advanced oxidation proteins，AOPPs)可通過NADPH酶的亞型NOX4來誘導小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生ROS，并激活NLRP3炎性小體[19]。線粒體被認為是ROS的另一大來源，Ca2+超載損傷線粒體釋放mtROS可以激活NLRP3。除此之外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激作用于線粒體也能釋放ROS。ROS生成與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激是互為因果、相互促進的關(guān)系。一方面，Ca2+失衡和高ROS水平都是導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激的應激因素[42]；另一方面，在應激時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的跨膜蛋白需肌醇酶1α(inositol-requiring enzyme1α, IRE1α)響應應激與伴侶分子蛋白Bip相解離[43]，誘導miR17(一種使TXNIP不穩(wěn)定的microRNA)降解來促進TXNIP表達增加，TXNIP可直接結(jié)合并激活NLRP3，易位至線粒體又會促使ROS釋放[44-45]。Yanagisawa等[46]發(fā)現(xiàn)，在脊髓損傷的早期，除了NLRP3炎性小體的成分表達增加，TXNIP表達也升高。此外，Ren等[47]發(fā)現(xiàn)，凝集素-3(galectin-3，Gal-3)(一種炎癥信號分子)通過ROS-TXNIP-NLRP3信號通路促進了脊髓損傷模型中的炎性小體激活。因此，在脊髓損傷后，ROS生成與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相互促進，可能通過作用于TXNIP促進了NLRP3炎性小體激活。

2.2.4 溶酶體破裂 顆粒物質(zhì)，例如二氧化硅、石棉、淀粉樣蛋白β、膽固醇晶體和鈣晶體等，引起吞噬作用導致的溶酶體破裂也是NLRP3炎性小體激活的誘導因素之一[48-49]。溶酶體破裂釋放的CTSB可能是激活NLRP3的作用靶點。研究顯示，CTSB可以作為激活因子激活小膠質(zhì)細胞中的NLRP3炎癥小體，抑制CTSB顯著降低了NLRP3的激活[50-51]。在脊髓損傷后，胞質(zhì)磷脂酶A2(cytoplasmic phospholipaseA2, cPLA2)被激活，可破壞溶酶體細胞膜，釋放CTSB[52-53]。因此，在脊髓損傷后，CTSB也可能是激活NLRP3的影響因素。

3 靶向抑制炎性小體的激活在脊髓損傷中的作用

近年的研究發(fā)現(xiàn)，通過影響炎性小體的激活因素來抑制炎性小體活化對脊髓損傷具有可觀的治療潛力。低濃度的一氧化碳(carbon monoxide, CO)早已被證實具有抗炎作用[54]，并且可通過調(diào)節(jié)線粒體的生物發(fā)生和吞噬，對線粒體的應激也發(fā)揮保護作用，減少ROS的生成[55]。內(nèi)源性的CO可由血紅素加氧酶1(heme oxygenase-1, HO-1)分解血紅素產(chǎn)生，Lin等[56]發(fā)現(xiàn)，血紅素加氧酶1作用于脊髓損傷大鼠，可以抑制NLRP1炎性小體活化，減輕神經(jīng)炎癥，促進神經(jīng)元存活。Zheng等[57]使用一氧化碳釋放分子3(carbon monoxide releasing molecule-3, CORM-3)遞送CO治療脊髓損傷大鼠，發(fā)現(xiàn)CO可通過抑制IRE1α磷酸化降低TXNIP的表達來減少NLRP1和NLRP3炎性小體的激活，也改善了組織病理學和行為學的結(jié)果。他們通過尾靜脈給藥，避免了傳統(tǒng)的肺部遞送系統(tǒng)，顯著降低了CO的毒性?；|(zhì)細胞衍生因子1α(stromal cell-derived factor-1α, SDF-1α)，又稱趨化因子CXCL12，在局部免疫反應中發(fā)揮趨化因子的作用，其趨化作用在多發(fā)性硬化癥模型中具有神經(jīng)保護性[58]。在SCI模型中，Zendedel等[22]鞘內(nèi)注射SDF-1α顯著減少了NLRP3炎性小體激活和成熟的IL-1β、IL-18釋放，其機制可能與促進脊髓損傷部位的小膠質(zhì)細胞由M1表型轉(zhuǎn)為M2表型，進而減少M1表型小膠質(zhì)細胞釋放的ROS有關(guān)。亞甲藍(methylene blue)是一種有效的ROS抑制劑，Lin等[59]證實，在脊髓損傷模型中，亞甲藍降低了小膠質(zhì)細胞中ROS的生成和NLRP3炎性小體激活，減輕了組織損傷并促進了功能恢復。Zhou等[60]使用P2X7受體的抑制劑亮藍G(brilliant blue G，BBG)和吳立瑩等[61]使用泛素1通道特異阻滯劑丙磺舒治療脊髓損傷大鼠，都通過影響K+外排，抑制了炎性小體的活化，減輕了脊髓損傷后的神經(jīng)炎癥。

通過影響炎性小體成分蛋白質(zhì)和促炎因子前體的轉(zhuǎn)錄修飾來治療脊髓損傷也具有一定可行性。研究證實，一些對NF-κB信號通路有抑制作用的中草藥提取物，例如雷公藤紅素[18]、白藜蘆醇[62]和紫雛菊苷[63]等，在脊髓損傷模型中都可通過抑制NF-κB信號通路，降低小膠質(zhì)細胞中NLRP3蛋白和IL-1β、IL-18前體的轉(zhuǎn)錄，從而減少NLRP3炎性小體活化，并最終減輕炎癥反應改善功能。

對炎性小體成分蛋白質(zhì)進行特異性抑制也是一個有希望的藥物開發(fā)思路。MCC950是一種NLRP3的特異性抑制劑，已在多種NLRP3相關(guān)疾病中得到驗證[64-65]，在脊髓損傷模型中，也可以抑制NLRP3炎性小體減輕炎癥反應[66]。

此外，其它一些以炎性小體作為靶標但作用機制暫時不太明確的治療也取得了可喜的結(jié)果。褪黑素(melatonin，MT)和17β-雌二醇(17β-estradiol，E2)這2種激素都被證明有抗炎作用，都可以通過抑制NLRP3炎性小體活化降低脊髓損傷后的炎癥反應，但達到相同的抗炎效應，E2所需要使用的劑量更小[67]。Mohammed等[68]與Huang等[69]分別將來自于神經(jīng)干細胞的細胞外囊泡經(jīng)鞘內(nèi)注射和靜脈給藥作用于脊髓損傷大鼠，都被證實可以抑制NLRP3炎性小體的激活，減少細胞焦亡。

4 問題與展望

炎性小體在脊髓損傷后的繼發(fā)性神經(jīng)炎癥進程中發(fā)揮著重要作用，其下游介導的細胞焦亡也被認為是脊髓損傷后細胞程序性死亡的重要途徑之一。靶向抑制炎性小體的激活以減輕繼發(fā)性損傷是治療脊髓損傷的新策略。但是，炎性小體在脊髓損傷中的研究起步較晚，仍有許多未解之謎。例如，目前的研究主要涉及NLRP1和NLRP3炎性小體，其它炎性小體亞型是否也參與引發(fā)脊髓損傷后的神經(jīng)炎癥，尚待更多的研究來證明，在不同神經(jīng)細胞中激活的炎性小體亞型仍待進一步確定。目前，一些靶向抑制炎性小體激活的治療方法取得了可喜的結(jié)果，但距離實現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化仍有較長一段路程要走。目前的研究僅局限于動物實驗，應用于臨床仍需評估安全性，其中一些療法顯示了對炎性小體的抑制效果，但是作用機制尚不明確；一些療法(例如激素療法)無組織特異性，不良效應較多；一些療法(例如CO)采用何種藥物制劑和給藥方式才能實現(xiàn)治療作用也值得思考。因此，進一步完善炎性小體在脊髓損傷中的基礎(chǔ)研究，并開發(fā)具有特異性的炎性小體抑制劑將是今后的研究重心。