張 元，羅 斐，刁娟娟

（1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250013；2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250011）

社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是兒童最易罹患的感染性疾病之一［1］。CAP患兒占兒童住院總?cè)藬?shù)的24.5%～65.2%［2］，臨床癥狀根據(jù)病因、年齡等因素而異［3］。多種病原體可導(dǎo)致CAP。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，支原體感染患兒的數(shù)量近年來(lái)呈上升趨勢(shì)，占兒童CAP的10%～30%［4］。CAP患兒常伴有循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等全身多系統(tǒng)并發(fā)癥，及時(shí)減少并發(fā)癥對(duì)有效治療具有重要的意義。Zhou等［5］提出，由于兒童免疫系統(tǒng)不完善，心肌損傷是CAP最常見(jiàn)的肺外并發(fā)癥，約30%的患兒甚至發(fā)展為嚴(yán)重的心血管損傷，心肌損傷繼發(fā)的心力衰竭和心肌炎是兒童CAP導(dǎo)致死亡的最主要原因。因此，早期診斷和預(yù)防CAP患兒心肌損傷具有重要的臨床意義。目前，心肌損傷的診斷主要依賴(lài)于肌酸激酶-MB（creatine kinase-MB，CK-MB）和心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）［6-7］，然而cTnI和 CK-MB 的陽(yáng)性表達(dá)率不是100%，二者皆在心肌損傷發(fā)生后才出現(xiàn)異常升高，缺乏臨床前瞻性，對(duì)心肌損傷的預(yù)測(cè)效能有限［8-10］。這使得在早期病程中難以據(jù)此精準(zhǔn)預(yù)防CAP兒童并發(fā)心肌損傷，因此，利用CAP病程早期即可獲得的癥狀體征、檢查檢驗(yàn)評(píng)估預(yù)測(cè)發(fā)生心肌損傷的風(fēng)險(xiǎn)，從而在患病早期進(jìn)行臨床干預(yù)具有較高的研究?jī)r(jià)值，目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究甚少。

鑒于這些因素，為了實(shí)現(xiàn)對(duì)早期CAP患兒心肌損傷可能性的評(píng)估，本研究對(duì)山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院2018年1月至2022年3月CAP患兒及CAP患兒合并心肌損傷的臨床特點(diǎn)和檢查檢驗(yàn)進(jìn)行了系統(tǒng)全面的分析，開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了一個(gè)列線(xiàn)圖模型，該模型可幫助臨床醫(yī)生預(yù)測(cè)早期CAP患兒心肌損傷的風(fēng)險(xiǎn)，有益于該疾病的早期診斷與治療。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象和數(shù)據(jù)收集

經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批準(zhǔn)號(hào)［2020］009-KY），本研究記錄了2018年1月至2022年3月山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科病房CAP患兒和CAP合并心肌損傷患兒的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）兒童符合CAP［11］和心肌損傷（CKMB＞25 U/L）［7］的診斷標(biāo)準(zhǔn) ；2）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）使用呼吸機(jī)或伴有氣胸、肺不張、胸腔積液、呼吸窘迫的重癥CAP患兒；2）一個(gè)月內(nèi)曾患有CAP外的感染性疾病。

根據(jù)既往發(fā)表的相關(guān)領(lǐng)域文章和科室醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)確定潛在的預(yù)測(cè)變量。使用Excel軟件從患者病歷資料中收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)特征，輸入以下變量：性別、最高體溫、咳嗽類(lèi)型、肺部聽(tīng)診特征、早期胸片特征、痰量、肺外并發(fā)癥（有無(wú)消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等肺外合并癥狀）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、支原體感染、血氧飽和度（oxygen saturation, SaO2）。將年齡視為連續(xù)變量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，將其他變量轉(zhuǎn)換為分類(lèi)變量。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用R4.0.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，定義P＜0.05（雙側(cè)）為統(tǒng)計(jì)學(xué)存在差異。將所有患者按照7∶3的比例分為建模組與驗(yàn)證組，通過(guò)建模建立列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型，驗(yàn)證組用于驗(yàn)證列線(xiàn)圖模型的準(zhǔn)確性和臨床獲益性。根據(jù)變量類(lèi)型選擇t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)或F檢驗(yàn)，以比較組間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。使用“rms”包進(jìn)行LASSO回歸分析，篩選得出大于最小λ值的預(yù)測(cè)因子，采用多因素Logistic回歸將所得預(yù)測(cè)因子納入列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型。為了獲得模型的區(qū)分度，繪制 ROC（receiver operating characteristic）曲線(xiàn)、校準(zhǔn)曲線(xiàn)和臨床決策 （decision curve analysis，DCA）曲線(xiàn)。其中，ROC曲線(xiàn)用于評(píng)估模型的特異度與靈敏度，并用于計(jì)算曲線(xiàn)下面積（area under the curve，AUC）值；校準(zhǔn)曲線(xiàn)用于評(píng)估模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的差異；DCA曲線(xiàn)用于評(píng)估模型臨床凈受益率。

2 結(jié)果與分析

2.1 患者的特征

本研究共納入385例符合條件的患者，其中建模組患者269例，驗(yàn)證組患者116例。385例患者中，男性222人，女性163人，年齡范圍為0.5～15.0歲，平均為3.4歲。建模組和驗(yàn)證組患者的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)特征等基本信息詳見(jiàn)表1。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，兩組間各變量均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

表1 兩組患者特征及P值Tab. 1 Characteristics of patients and P value in 2 set

2.2 建立模型

統(tǒng)計(jì)CAP早期合并心肌損傷的14個(gè)潛在的預(yù)測(cè)變量。通過(guò)LASSO回歸分析篩選產(chǎn)生10個(gè)非零系數(shù)的最佳危險(xiǎn)因素（圖1），分別是較小年齡、最高體溫＞38.5oC、早期胸片特征呈片狀影、間斷性咳嗽/咳嗽伴喘息、伴隨肺外并發(fā)癥、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cells，WBC）升高、淋巴細(xì)胞百分比升高、SaO2≤94%、CRP升高和支原體感染。將上述10個(gè)危險(xiǎn)因素作為預(yù)測(cè)因子納入多因素Logistic回歸分析，并建立一個(gè)臨床預(yù)測(cè)模型，以列線(xiàn)圖的形式將模型可視化（圖2）。該模型可量化危險(xiǎn)因素對(duì)心肌損傷發(fā)生的影響程度，據(jù)此個(gè)體化預(yù)測(cè)兒童CAP早期合并心肌損傷發(fā)生的可能性，圖中所得總分越高則對(duì)應(yīng)的合并心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)值越高。以一例4歲（75分）支原體感染（10分）的CAP兒童為例，其發(fā)病后最高體溫＞38.5oC（15分），臨床表現(xiàn)呈陣發(fā)性咳嗽（0分），無(wú)肺外并發(fā)癥（0分），病程早期胸片示片狀影（9分），WBC（0分）、淋巴細(xì)胞百分比（0分）、CRP（0分）均正常，SaO2＞94%（0分），其列線(xiàn)圖總和為109分，所對(duì)應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)概率為0.3，則該患兒合并發(fā)生心肌損傷的概率為30%（圖2）。

圖1 LASSO回歸分析Fig. 1 LASSO regression analysis

圖2 列線(xiàn)圖Fig. 2 Nomogram

2.3 模型的評(píng)價(jià)與驗(yàn)證

建模組ROC曲線(xiàn)的AUC值在建模組和驗(yàn)證組中分別為0.827和0.815（圖3），說(shuō)明模型區(qū)分度良好。兩組校準(zhǔn)曲線(xiàn)（圖4）中模型曲線(xiàn)與標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)吻合度均較高，表明模型預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較為一致，模型具有良好的準(zhǔn)確性。兩組DCA曲線(xiàn)顯示，在0.1～0.8的診斷閾值范圍內(nèi)，模型曲線(xiàn)偏離All及None線(xiàn)皆較遠(yuǎn)，即使用列線(xiàn)圖可在較大診斷閾值范圍內(nèi)凈獲益，說(shuō)明其具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值（圖5）。以上方式共同說(shuō)明，該模型的預(yù)測(cè)能力有一定的可信度，該列線(xiàn)圖的客觀性和準(zhǔn)確性使其具有良好的臨床判別能力。

圖3 ROC曲線(xiàn)Fig. 3 ROC curve

圖4 校準(zhǔn)曲線(xiàn)Fig. 4 Calibration curve

圖5 DCA曲線(xiàn)Fig. 5 DCA curve

3 討論

CAP合并心肌損傷可繼發(fā)心力衰竭，對(duì)兒童身心危害較大［12］。由于cTnI和CK-MB在該病預(yù)測(cè)方面效能欠佳，故需要一個(gè)可靠的模型個(gè)體化預(yù)測(cè)早期CAP患兒并發(fā)心肌損傷的概率，使臨床醫(yī)生做到早期預(yù)警和及時(shí)干預(yù)。列線(xiàn)圖臨床預(yù)測(cè)模型是一種通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)與回歸等統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，借助數(shù)學(xué)公式估算特定個(gè)體當(dāng)前患有某病或?qū)?lái)發(fā)生某種結(jié)局概率的工具［13］，與本研究目的相符。建立CAP早期合并心肌損傷的列線(xiàn)圖模型的關(guān)鍵點(diǎn)有二，一為預(yù)測(cè)因子在CAP病程早期即可顯現(xiàn)，確保模型的前瞻性，二為預(yù)測(cè)因子在患兒CAP診斷過(guò)程中可輕易獲取，使模型易用、經(jīng)濟(jì)。

基于此，本研究綜合前人及科室醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)共選擇14個(gè)候選變量，系統(tǒng)全面地運(yùn)用相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法分析兩組患兒臨床資料的內(nèi)部規(guī)律，篩選得出10個(gè)兒童CAP早期病程合并心肌損傷的預(yù)測(cè)因子，在此基礎(chǔ)上建立和驗(yàn)證一個(gè)易于使用的列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型。

心肌代謝主要為氧代謝，缺氧后機(jī)體可發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，生成更多的氧自由基，細(xì)胞凋亡器Caspase-3被激活，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷［14］。SaO2是臨床評(píng)價(jià)血氧濃度的主要指標(biāo)，其水平低是缺氧這一心肌損傷重要影響因素在臨床指標(biāo)方面的顯化，表明人體處于缺氧狀態(tài)［15］，因此，SaO2越低則發(fā)生心肌損傷的風(fēng)險(xiǎn)越高。且當(dāng)人體處于缺氧狀態(tài)時(shí)，肺小動(dòng)脈收縮，進(jìn)而導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，右心臟負(fù)荷明顯增加，從而引發(fā)心肌組織缺血再灌注損傷［16］。LASSO回歸結(jié)果顯示，年齡是本研究最顯著的預(yù)測(cè)因子，患兒年齡越小越易合并心肌損傷，這與李呈媚等［17］的研究結(jié)果一致。該結(jié)果是嬰幼兒呼吸系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)生理結(jié)構(gòu)決定的，嬰幼兒氣管管腔狹窄且氣管軟骨及平滑肌發(fā)育不健全，黏膜纖毛運(yùn)動(dòng)力弱，因此更易引發(fā)肺通氣、換氣功能障礙，導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺氧。研究表明，支原體侵犯肺組織后可使黏膜纖毛清除能力降低，氣道黏膜阻塞引發(fā)肺通氣、換氣功能障礙，進(jìn)而導(dǎo)致缺氧［18］。此外，支原體感染后可出現(xiàn)免疫功能紊亂，導(dǎo)致肺部和全身過(guò)度炎癥反應(yīng)，在這些炎癥反應(yīng)中釋放的細(xì)胞因子和趨化因子會(huì)產(chǎn)生炎癥級(jí)聯(lián)放大［19］，可加重心肌損傷程度，并引起多系統(tǒng)功能障礙，這與本研究納入的肺外并發(fā)癥變量相一致。

生理狀態(tài)下，各淋巴細(xì)胞亞群間相互制約協(xié)作，細(xì)胞免疫和體液免疫產(chǎn)生的自身抗體在清除機(jī)體抗原性異物的同時(shí)不損傷人體組織。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，當(dāng)淋巴細(xì)胞增多時(shí)，炎性因子可發(fā)生組織浸潤(rùn)、積聚，進(jìn)而破壞部分機(jī)體的正常組織，且部分病原體與人體細(xì)胞內(nèi)在蛋白存在共同抗原，此二者皆可對(duì)包括心肌細(xì)胞在內(nèi)的多系統(tǒng)造成免疫損傷［20］。該結(jié)論與本研究結(jié)果一致。

最高體溫是本研究的正相關(guān)性預(yù)測(cè)因子。高熱狀態(tài)下線(xiàn)粒體內(nèi)Ca2+ATP酶活性降低，細(xì)胞能量代謝和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能失衡，造成細(xì)胞處于相對(duì)缺氧狀態(tài)，最終導(dǎo)致包括心肌細(xì)胞在內(nèi)的全身各系統(tǒng)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)性功能障礙及損傷，臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)肺外并發(fā)癥［21］。機(jī)體體溫與炎癥范圍存在正相關(guān)性，患兒病程中更多地出現(xiàn)片狀影、CRP高值、WBC增高的癥狀，皆提示炎癥較為嚴(yán)重［22］。間斷性咳嗽時(shí)發(fā)生心肌損傷的風(fēng)險(xiǎn)更高，這是由于咳嗽是人體清除病原體的重要的保護(hù)性反射，可阻止感染進(jìn)一步擴(kuò)散［23］。

通過(guò)建模組和驗(yàn)證組的ROC曲線(xiàn)、校準(zhǔn)曲線(xiàn)、DCA曲線(xiàn)對(duì)列線(xiàn)圖的準(zhǔn)確性、區(qū)分度和臨床效益進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果表明，其具有良好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性和臨床實(shí)用價(jià)值。這是第一個(gè)構(gòu)建列線(xiàn)圖模型預(yù)測(cè)兒童早期CAP合并心肌損傷風(fēng)險(xiǎn)的研究，旨在實(shí)現(xiàn)早期診斷與早期治療。然而，本研究屬單中心回顧性研究，后續(xù)若進(jìn)行多中心大樣本前瞻性研究，評(píng)估更多潛在預(yù)測(cè)因素在患者群體中的預(yù)測(cè)價(jià)值，可更詳實(shí)地指導(dǎo)該病的臨床決策。