張強，張純剛*，程嵐，李瑾，郭勇（.遼寧中醫(yī)藥大學藥學院，遼寧 大連 660；.陜西中醫(yī)藥大學藥學院，西安 7046；.神威藥業(yè)集團有限公司，石家莊 0540）

藥物經(jīng)口服后，有效成分由胃腸黏膜吸收至血液中，從而發(fā)揮治療作用。然而某些藥物成分易被胃酸破壞、對胃黏膜產(chǎn)生刺激性或具有不良氣味與口感等特點，嚴重影響了患者服藥的有效性、安全性和依從性。軟膠囊因具有生物利用度高、可掩蓋不良氣味、防止藥物與空氣接觸等優(yōu)勢，常作為刺激性藥物、易氧化藥物、揮發(fā)性藥物、疏水藥物和各種保健油的有效遞送系統(tǒng)，廣泛應用于醫(yī)藥、化妝品、保健品等行業(yè)。

口服藥物在體內(nèi)發(fā)揮療效很大程度上取決于其在胃腸液中的溶解能力和滲透性，若溶出度是藥物吸收的限速步驟，那么任何影響溶出度的因素均會對藥物的生物利用度產(chǎn)生影響。由于囊殼材料明膠的特性以及內(nèi)容物的影響，軟膠囊在放置一段時間后囊殼老化，崩解時限會有所延長，溶出度降低，進而影響藥物在體內(nèi)的吸收。因此，亟需改進軟膠囊的制劑工藝，提高軟膠囊類制劑的有效性和安全性。為此筆者對軟膠囊囊殼發(fā)生老化崩解遲緩問題的原因、評測方法、影響因素的研究進展予以綜述，以期為完善軟膠囊制備工藝及質(zhì)量評價提供參考。

1 軟膠囊囊殼老化崩解遲緩原因

明膠是由動物骨骼和皮膚中的膠原蛋白水解而成的一種生物聚合蛋白。良好的成膜能力以及穩(wěn)定的物理性能使明膠成為軟膠囊制劑的首選成膜材料。然而軟膠囊經(jīng)長時間儲存后，易發(fā)生崩解遲緩的問題，嚴重阻礙了軟膠囊行業(yè)的發(fā)展。

有研究表明，軟膠囊發(fā)生老化崩解遲緩是由于囊殼中的明膠與醛類化合物發(fā)生交聯(lián)反應所致，其交聯(lián)機制可能為賴氨酸的一個自由氨基與醛基反應，生成一個亞胺基團，再經(jīng)一系列的縮聚反應，最終生成交聯(lián)化合物，其交聯(lián)過程詳見圖1。該交聯(lián)化合物阻擋了水分子進入，致使囊殼內(nèi)壁生成一層不溶于水的薄膜，進而阻止軟膠囊內(nèi)容物的釋放，軟膠囊崩解示意圖見圖2。

圖1 明膠交聯(lián)過程Fig 1 Process of gelatin cross-linking

圖2 軟膠囊崩解示意圖Fig 2 Schematic diagram showing of disintegration from soft capsule

明膠交聯(lián)生成的防水薄膜是導致崩解遲緩的根本原因。因此，為從根本解決軟膠囊囊殼發(fā)生交聯(lián)問題，不含明膠的羥丙基甲基纖維素、卡拉膠、海藻酸鈉等植物膠已作為明膠替代材料成為研究熱點，相比于明膠，植物膠所制備的囊殼無交聯(lián)反應發(fā)生，且無動物成分，可滿足特殊人群的需要。然而，植物膠單獨制備成膠皮無法從黏度、彈性、機械強度等物理參數(shù)上達到與明膠同等的性能，故出現(xiàn)了將多種膠體材料復配使用，以彌補單一材料帶來的缺陷，制得性能更優(yōu)的實用性囊殼。雖然植物軟膠囊囊殼已取得一定的成果，但當前國內(nèi)市場還未有成熟的植物膠軟膠囊產(chǎn)品上市，這可能是因為植物膠提取生產(chǎn)成本高，且明膠的生產(chǎn)機器無法滿足植物膠的生產(chǎn)要求。

2 軟膠囊囊殼老化評測方法

目前學者常通過明膠平衡溶脹量的測定、

ε

-氨基酸殘基含量與明膠交聯(lián)度的測定、崩解時間的測定、差示掃描量熱法、傅里葉變換紅外光譜法、力學性能的測定等評測方法來探究軟膠囊囊殼的老化程度。

2.1 明膠平衡溶脹量的測定

明膠作為大分子膠體浸入溶劑時，并不是立即溶解，而是溶劑分子首先擴散至膠皮中，使其溶脹（即體積膨脹），當明膠溶脹達到極限時即為平衡溶脹狀態(tài)。但隨著明膠膠皮的老化交聯(lián)生成不溶于水的薄膜，使得水分進入明膠內(nèi)部受到阻礙，從而使膠皮溶脹受到抑制，平衡溶脹量（

S

）的值相應減小。所以，通過測定

S

值可間接用于評價明膠交聯(lián)程度。

2.2 ε-氨基酸殘基含量與明膠交聯(lián)度的測定

明膠一般是由

α

、

β

、

γ

多肽鏈以三螺旋構(gòu)象的形式結(jié)合而成，

α

、

β

、

γ

多肽鏈中

ε

-氨基酸殘基是發(fā)生交聯(lián)的主要部位，交聯(lián)前后的

ε

-氨基酸殘基經(jīng)三硝基苯磺酸（TNBS）紫外分析測定可得明膠交聯(lián)度，其反應機制是TNBS 與蛋白質(zhì)的主要氨基在堿性條件下生成三硝基苯衍生物和亞硫酸鹽離子。通過定量檢測可得膠皮中

ε

-氨基酸殘基含量（

C

），計算出明膠的交聯(lián)度（

D

）。

C

和

C

分別為初始時間與

t

時間明膠中

ε

-氨基酸殘基含量。劉建平等利用甲醛處理軟膠囊囊殼，在明膠發(fā)生交聯(lián)后，所測的氨基酸殘基含量、

S

以及溶出百分率均成良好的線性關(guān)系，三者均可成為評價明膠交聯(lián)的指標，其中通過氨基酸殘基含量所得的交聯(lián)度可更加清晰地表明明膠的內(nèi)部交聯(lián)程度。

2.3 崩解時間的測定

按照《中國藥典》2020年版四部崩解時限檢查法進行測定，軟膠囊崩解是指在鹽酸或人工胃液條件下，于1 h 之內(nèi)，軟膠囊全部崩解通過篩網(wǎng)，若有軟膠囊未能完全崩解，則應另取6 粒復試。然而軟膠囊經(jīng)過長時間儲存后明膠老化交聯(lián)生成不溶于水的薄膜，可導致軟膠囊崩解時間延長甚至未能完全崩解。崩解時間不僅可作為軟膠囊的溶解性評價指標，且與囊殼老化程度成線性關(guān)系。何玉蓮等通過崩解時限的測定來篩選軟膠囊囊殼添加醛類抑制劑后對于囊殼老化程度的改善，發(fā)現(xiàn)在囊殼中加入氨基酸類物質(zhì)，可一定程度地改善軟膠囊的崩解，證明氨基酸類抗氧化劑能吸收囊殼中的過氧化物，從而減少由過氧化物氧化明膠所引發(fā)的交聯(lián)。

2.4 差示掃描量熱法

差示掃描量熱法是從明膠熱穩(wěn)定性方面探討明膠囊殼老化機制。段子卿等將不同凍力的明膠制成軟膠囊，在加速試驗后對囊殼采用差示掃描量熱法進行分析，結(jié)果明膠產(chǎn)生的吸熱峰隨著交聯(lián)程度的提升而向高溫區(qū)域移動。這是由于差示掃描量熱圖譜上的吸熱峰是因明膠分子中的氫鍵斷裂與三維螺旋結(jié)構(gòu)重組產(chǎn)生，交聯(lián)會導致明膠分子之間通過共價鍵形成三維的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，共價鍵斷裂吸收能量多于氫鍵斷裂，因此交聯(lián)后明膠的熱穩(wěn)定性更強。

2.5 傅里葉變換紅外光譜法

傅里葉變換紅外光譜法可以提供關(guān)于特定鍵的形成或丟失、結(jié)構(gòu)重排和其他材料分子性質(zhì)的詳細信息。Tengroth 等研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)甲醛處理后的囊殼，傅里葉變化紅外光譜在1000 cm附近出現(xiàn)一個寬峰；經(jīng)乙醛或丙醛硬化處理的膠囊，在1720 cm處出現(xiàn)一個羰基特征峰。提示可使用傅里葉變換紅外光譜法檢測囊殼明膠的交聯(lián)程度以及醛類物質(zhì)從填充物到膠囊殼的遷移情況。

2.6 力學性能的測定

明膠薄膜交聯(lián)后，凝膠的網(wǎng)格結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，其抗拉強度與斷裂伸長率也隨之改變。萬能材料試驗機或質(zhì)構(gòu)儀可用于膠皮的力學性能測定，研究膠皮的交聯(lián)程度。高喜平等通過對甲醛化的明膠/聚乙烯醇復合膜進行力學測定來考察甲醛交聯(lián)劑對復合膜結(jié)構(gòu)及性能的影響。結(jié)果顯示明膠與甲醛交聯(lián)程度越大，分子間的相互作用力越強，復合膜的抗拉強度越大。在其他領(lǐng)域力學性能測定通常與有限元分析相結(jié)合，建立受力模型，用以產(chǎn)品質(zhì)量分析，該模型目前還未用于囊殼老化領(lǐng)域，可成為研究軟膠囊崩解遲緩的新方向。

3 影響軟膠囊崩解遲緩的因素

軟膠囊囊殼崩解遲緩問題是受諸多因素的影響，如圖3 所示，其中外界因素主要可分為高溫、高濕、紫外照射；內(nèi)部因素則主要分為接觸到醛類化學物質(zhì)、pH 值、物質(zhì)遷移。內(nèi)外因素不僅會使軟膠囊發(fā)生明膠交聯(lián)致使囊殼崩解遲緩，還會導致囊殼出現(xiàn)滲漏、粘連等穩(wěn)定性問題，因而了解影響囊殼崩解遲緩的因素對改善軟膠囊穩(wěn)定性至關(guān)重要。

圖3 影響崩解遲緩的因素Fig 3 Factor affecting slow disintegration

3.1 外界因素

3.1.1 高溫和高濕 高溫條件下，囊殼不僅易發(fā)生熔化或軟化，還易致使軟膠囊內(nèi)的植物油酸敗，生成氣體及醛類物質(zhì)，進而導致軟膠囊滲漏和交聯(lián)。高濕條件下，氧氣更易透過囊殼，使得明膠自氧化速度加快。劉建平等將銀杏黃酮軟膠囊在40 ℃與75%高濕條件下放置3 個月，定時取樣測定軟膠囊的

S

與崩解時限，結(jié)果顯示，樣品放置90 d 后，膠囊殼的

S

為零時間的43.19%并且崩解時限延長，表明高溫與高濕均對明膠交聯(lián)有促進作用，進而導致軟膠囊崩解遲緩，藥物溶出度與囊殼膨脹特性降低，因此軟膠囊應在低溫干燥的條件下儲存。

3.1.2 紫外照射 強烈的紫外線或可見光照射可使膠囊殼中的膠束發(fā)生變性聚集，交聯(lián)程度加大，對軟膠囊崩解造成影響，導致體外溶出速率降低。通常在軟膠囊囊殼里添加遮光劑二氧化鈦以降低囊殼的透光率。雖然明膠薄膜的透光率隨著二氧化鈦濃度的增加而減少，但過量的二氧化鈦會影響囊殼崩解，因此在制備軟膠囊時，有學者建議二氧化鈦的用量為0.2%～1.2%較為合適。但二氧化鈦的使用量仍取決于軟膠囊的處方配比，并應盡量在避光的條件下保存軟膠囊。

3.2 內(nèi)部因素

3.2.1 醛 明膠中的氨基酸殘基經(jīng)氧化或自氧化生成的醛類物質(zhì)，或外源性醛類雜質(zhì)，均可誘導明膠發(fā)生交聯(lián)反應，且后者對軟膠囊崩解時限的影響更大。因此，在軟膠囊囊殼中不宜添加含醛類物質(zhì)的輔料，也可通過添加抗氧化劑以阻止輔料生成醛類物質(zhì)。馬旭等在加入焦亞硫酸鈉與甘氨酸等抗氧劑后，聚乙二醇400 中的醛類物質(zhì)含量減少，明膠交聯(lián)趨勢減緩，表明抗氧化劑能有效緩解軟膠囊崩解遲緩現(xiàn)象。活性炭可吸附水以及揮發(fā)性化合物（例如甲醛、甲酸）。Colgan 等發(fā)現(xiàn)，在軟膠囊包裝內(nèi)放置活性炭，可有效減弱軟膠囊交聯(lián)，這可能與活性炭能吸附醛類物質(zhì)有關(guān)。除此之外，馬國靜等考察了制劑處方對膠囊崩解時限的影響，研究結(jié)果表明大豆油與大豆磷脂制成的乳劑能夠破壞明膠的交聯(lián)結(jié)構(gòu)，從而改善軟膠囊的崩解時限。因此，合理的處方可有效減少軟膠囊老化交聯(lián)反應。

3.2.2 pH 值 pH 值對軟膠囊的穩(wěn)定性也有重要的影響，氨基酸殘基在高pH 環(huán)境下，以非質(zhì)子化形式存在，與醛類物質(zhì)可發(fā)生明膠交聯(lián)反應。在低pH 條件下，氨基酸殘基則以質(zhì)子化形式存在，雖然不會與醛類物質(zhì)發(fā)生交聯(lián)，但是酸性物質(zhì)易遷移到親水性囊殼中導致明膠水解，使軟膠囊發(fā)生滲漏。因此，制備軟膠囊時應注意控制囊殼與內(nèi)容物的pH 值以提高軟膠囊的穩(wěn)定性。

3.2.3 物質(zhì)遷移 為使藥物順利灌裝入軟膠囊中，通常會加入稀釋劑增加內(nèi)容物的流動性。聚乙二醇400 因?qū)σ恍╇y溶于水的化合物有很強的增溶能力而常被用作軟膠囊的稀釋劑。明膠為親水性凝膠，因此親水性稀釋劑聚乙二醇400 更易遷移至囊殼被氧化生成醛類物質(zhì)，阻礙軟膠囊的崩解。孫玉俠的研究表明，將甘油與山梨醇混合使用可最大程度降低內(nèi)容物與囊殼的相互遷移，阻擋空氣對囊殼的滲透能力，延緩明膠的自氧化反應。因此需要合理優(yōu)化制劑處方，根據(jù)藥物性質(zhì)來判斷是否需要使用聚乙二醇類作為稀釋劑，最大程度降低物質(zhì)遷移。

4 結(jié)語

本文對軟膠囊崩解遲緩問題的可能機制、軟膠囊崩解的評測方法以及影響因素進行了探討與總結(jié)，對完善軟膠囊的制備以及改善軟膠囊的穩(wěn)定性具有一定的指導意義。盡管軟膠囊有著其他劑型不可替代的優(yōu)點，但穩(wěn)定性問題依舊是其發(fā)展的最大制約。日后可通過有限元分析法將囊殼模型化，從囊殼的彈性模量、抗拉強度等方面進行力學分析，從而研究囊殼老化。從發(fā)展趨勢上講，非明膠替代材料的前景良好，對其研究開發(fā)將是改善軟膠囊穩(wěn)定性的熱點。隨著軟膠囊生產(chǎn)技術(shù)以及非明膠替代材料的研究開發(fā)，工藝與輔料相輔相成，這些終將促進軟膠囊的飛速發(fā)展。