王璐 孫小虎 白靜慧

原發(fā)性肝癌起病隱蔽，患者初診時多已處于中晚期，針對肝癌晚期患者根治性治療切除手術(shù)往往難以開展[1-3]。晚期肝癌主要通過全身系統(tǒng)性治療：包括化療、分子靶向治療及免疫治療等[4-5]。既往研究表明，肝癌細胞對化療具有較強耐藥性，故目前的研究重點主要集中于分子靶向和免疫治療[6]。研究證實，分子靶向藥物侖伐替尼在發(fā)揮免疫抑制的同時可抑制腫瘤微環(huán)境的血管形成，治療晚期肝癌成效顯著[7]。此外，免疫治療藥物也已嶄露頭角[8-10]。其中，PD-1抑制劑通過阻斷PD-1與PD-L1的細胞信號傳導(dǎo)，導(dǎo)致腫瘤細胞的免疫監(jiān)視逃避能力消失，免疫系統(tǒng)重新恢復(fù)對肝癌細胞的識別殺傷能力，從而達到肝癌治療效果[11]。然而，臨床研究顯示，僅使用二者任一藥物對患者的病情緩解效果不佳，由此科研人員將目光聚焦于靶向治療聯(lián)合免疫治療[11]。本研究觀察侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗對晚期肝癌患者的治療效果及聯(lián)合治療的安全性，為臨床研究提供更多數(shù)據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

收集自 2019 年 1 月至 2021 年 1 月在中國醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院接受侖伐替尼聯(lián)合帕博麗珠單抗治療的晚期原發(fā)性肝癌患者。收集患者治療期間相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，包括患者年齡、性別、Child-Pugh分級、是否有門靜脈癌栓、是否有遠處轉(zhuǎn)移、HBV感染情況和治療情況。

納入標準：①年齡≥18 周歲；②明確診斷為原發(fā)性肝癌；③以RECIST1.1為標準，患者肝部有一個及以上可測量病灶；④以巴塞羅那分期(BCLC)為標準，患者符合C期表現(xiàn)；⑤以ECOG PS為標準，患者評分0～2分；⑥肝功能Child-Pugh A或B級(≤7 分)。排除標準：①有相關(guān)藥物使用禁忌；②有器官移植或骨髓抑制史；③有心、腦和肺等重要器官嚴重的功能障礙；④伴有嚴重并發(fā)癥。

二、治療方法

給予侖伐替尼(Lenvatinib，衛(wèi)材藥業(yè)有限公司)，體質(zhì)量<60 kg的患者，口服8 mg/d；體質(zhì)量≥60 kg的患者，口服12 mg/d。每周期(3周)首日靜脈滴注200 mg帕博麗珠單抗 [MSD Ireland (Carlow), 注冊證號S20180019]。

三、療效評估

患者治療期間，每2個月復(fù)查腹部磁共振增強掃描和胸部CT增強掃描，以評估腫瘤生長及轉(zhuǎn)移情況。使用mRECIST標準評估肝內(nèi)腫瘤[12]，治療效果以磁共振檢查增強顯影的病灶大小為評估依據(jù)。以RECIST1.1標準評估肝外轉(zhuǎn)移病灶，淋巴結(jié)病灶短徑≥1.5 cm，肺部轉(zhuǎn)移病灶直徑≥1.0 cm時符合可評估病灶。客觀緩解率 (ORR) = [完全緩解 (CR) + 部分緩解 (PR)]/總病例數(shù)。局部控制率 (DCR) = [CR + PR + 疾病穩(wěn)定 (SD)]/總病例數(shù)。以原發(fā)性肝癌相關(guān)死亡為研究終點，記錄患者的中位無疾病進展時間 (mPFS) 及總生存期 (OS)，分析患者預(yù)后主要影響因素。聯(lián)合治療期間，以CTCAEV4.03標準評估患者的不良反應(yīng)。

四、隨訪

每周對患者進行一次電話或門診隨訪，詢問并記錄患者血壓和體質(zhì)量變化，是否出現(xiàn)皮疹、疲勞和惡心嘔吐等不良反應(yīng)，收集患者的血尿常規(guī)、游離甲狀腺素，肝腎功能檢查的化驗結(jié)果。隨訪至患者死亡或截止至2021年1月1日。

五、倫理學(xué)審查

此項研究通過了本院倫理委員會的審批，參與此項研究的所有患者均明確知情，自愿簽署知情同意書，同意參與此項研究。

六、統(tǒng)計分析

采用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料采用χ2檢驗，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗進行生存分析。

結(jié) 果

一、一般資料

48例患者中，男女比例為3.8:1，其中男性患者38例，女性患者10例；患者年齡20～76歲，平均 (56.1 ± 11.2) 歲，33例(68.75%)患者年齡超過50歲。35例 (72.92%) 患者合并肝硬化；39例 (81.25%) 患者合并乙型肝炎病毒 (HBV)感染，3例 (6.25%) 患者合并丙型肝炎病毒 (HCV) 感染；36例 (75%) 患者肝功能分級為Child-Pugh A級，12例 (25%) 患者為Child-Pugh B級。所有患者分期均為BCLC C期；28例 (58.3%) 患者AFP水平< 200 ng/mL，20例 (41.7%) 患者AFP水平> 200 ng/mL；15例 (31.25%) 患者存在Ⅱ型門靜脈癌栓，8例 (16.7%) 患者存在Ⅲ型門靜脈癌栓，6例 (12.5%) 患者存在Ⅳ型門靜脈癌栓；25例 (52.08%) 患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，10例 (20.8%) 患者有腹腔轉(zhuǎn)移，6例 (12.5%) 患者有肺轉(zhuǎn)移；14例 (29.17%) 患者在此項治療前接受過TACE或手術(shù)治療。

二、近期臨床療效

根據(jù)RECIST療效評價標準，并未有患者達到CR，22例 (45.83%) 患者腫瘤直徑明顯縮小，達到PR標準，14例 (29.17%)患者腫瘤維持穩(wěn)定，可評為病情穩(wěn)定 (SD)，12例(25%)患者有疾病進展(PD)情況。ORR為22例 (45.8%)，DCR為36例 (75.0%)。

三、遠期臨床療效

mPFS為7.39個月 (95%CI: 5.88～8.92，見圖1)。

圖1 遠期臨床療效的中位無進展生存期情況

Kaplan-Meier生存分析顯示，中位無進展生存期與患者年齡、血管侵犯類型、癌細胞是否遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤是否多發(fā)、感染病毒的種類、患者是否存在肝硬化及患者AFP水平均無明顯相關(guān)性 (P>0.05)。直至隨訪結(jié)束，有14例患者死亡，中位OS為14.39個月 (95%CI: 11.20～17.61，見 圖2)。

圖2 遠期臨床療效的中位總生存期情況

四、不良反應(yīng)

52.08%的患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)。皮疹及疲乏是最常見的不良反應(yīng) (31.25%)，其次為高血壓 (27.08%)、腹瀉 (12.50%)、尿蛋白 (12.50%)、食欲下降 (10.42%) 及甲狀腺功能減退 (10.42%)。22例患者發(fā)生3級不良反應(yīng)，其中6例患者有尿蛋白 (12.50%)，4例患者發(fā)生3度高血壓，2例患者疲乏明顯。以上不良反應(yīng)均給予相應(yīng)治療處理。所有患者未發(fā)生4級及以上不良反應(yīng) (表1)。

表1 聯(lián)合治療患者的不良反應(yīng)情況

討 論

近年來針對肝癌的藥物研究發(fā)展迅速，其中靶向藥物和PD-1抑制劑均給肝癌患者帶來了一定的生存獲益。靶向藥以索拉非尼、侖伐替尼為代表，其中索拉非尼是一種多酪氨酸激酶抑制劑，主要靶點為VEGFR 1-3 、PDGFR、c-KIT和STAT3[13]。據(jù)文獻報道，索拉非尼治療晚期肝癌患者的中位OS為10.7個月， mPFS為5.5個月，不良反應(yīng)高達80%，ORR僅2%[14-16]。同樣作為多酪氨酸激酶抑制劑，侖伐替尼的主要靶點為VEGFR1-3、FGFR 1-4、PDGFRa、RET和KIT。有研究表明，侖伐替尼治療肝癌患者的中位OS不劣于索拉非尼，且mPFS及ORR均優(yōu)于索拉非尼[7]。與此同時，以納武利尤單抗和帕博麗珠單抗為代表的PD-1抑制劑在晚期肝細胞癌治療中的價值逐漸顯現(xiàn)。納武利尤單抗是PD-1抑制劑中第一款被批準用于肝細胞癌治療的二線方案。據(jù)報道，單獨使用納武利尤單抗的患者ORR為20%，DCR為64%，中位緩解持續(xù)時間為9.9月，mPFS為 4.0個月[17]。作為另一PD-1抑制劑，帕博麗珠單抗是由FDA批準的第二個治療肝癌的二線方案。有研究表明，帕博麗珠單抗治療肝癌患者的ORR為17%，DCR為64%，mPFS為4.9個月，中位OS為12.9個月[18]。

盡管PD-1抑制劑在部分肝癌患者中有效，且不良事件可控，但其ORR僅20%，未達到統(tǒng)計學(xué)意義的生存獲益。據(jù)文獻報道，與分子靶向藥物或PD-1抑制劑單藥相比，侖伐替尼與PD-1抑制劑聯(lián)合使用具有更好的抗腫瘤活性，不良反應(yīng)均可耐受，是一種較為安全的治療方式[19-20]。但相關(guān)研究數(shù)據(jù)較少且證據(jù)相對不足，后續(xù)臨床研究意義重大。

本研究結(jié)果顯示，侖伐替尼與PD-1抑制劑聯(lián)合治療的患者ORR為7.39個月，中位OS為14.39個月，與單用分子靶向藥物或PD-1抑制劑相比能明顯延長患者生存時間。聯(lián)合治療后患者皮疹的發(fā)生率較高，但給予皮炎平外涂且保持患者皮膚清潔和干燥，可顯著緩解，所有患者無不可控的不良反應(yīng)，安全性較好。因侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療應(yīng)用于臨床的時間較短，本研究納入樣本有限，無法進行統(tǒng)計學(xué)比較，因此，我們期待未來利用更多病例進行一線和二線治療的生存差異分析。