金潔雯 李延兵

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科（廣州 510080）

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病患者最常見的慢性并發(fā)癥。由于半數(shù)左右患者可表現(xiàn)為無癥狀，患者對(duì)該類并發(fā)癥關(guān)注度不高，糖尿病周圍神經(jīng)病變往往在有顯著臨床表現(xiàn)后才進(jìn)行診斷，且治療效果欠佳，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量并增加患者病死率。本文將結(jié)合國內(nèi)外最新指南、專家共識(shí)以及研究進(jìn)展進(jìn)行述評(píng)，提出需重點(diǎn)關(guān)注的臨床問題，以期提高我國糖尿病周圍神經(jīng)病變的防控水平。

1 什么是糖尿病周圍神經(jīng)病變？

糖尿病周圍神經(jīng)病變是指在排除其他原因的情況下，糖尿病患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)功能障礙相關(guān)的癥狀和（或）體征，其最初是由DE CALVI 在1864年發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行了病例報(bào)道，但直到2005年美國糖尿病學(xué)會(huì)才首次系統(tǒng)性的提出了標(biāo)準(zhǔn)化的定義、分型、診斷及治療方法［1］。在此后的十幾年中，美國及歐洲糖尿病學(xué)會(huì)也對(duì)其進(jìn)行修改及更新。目前公認(rèn)的糖尿病周圍神經(jīng)病變的定義及分型主要參考2017年《美國糖尿病學(xué)會(huì)糖尿病神經(jīng)病變立場聲明》，我國最新2021年《糖尿病神經(jīng)病變?cè)\治專家共識(shí)》也采用了該立場聲明的分類方法，即糖尿病周圍神經(jīng)病變可分為彌漫性神經(jīng)病變、單神經(jīng)病變以及神經(jīng)叢病變?nèi)箢悾?-3］。在三類周圍神經(jīng)病變中，彌漫性神經(jīng)病變發(fā)生率最高，約占糖尿病神經(jīng)病變的75%。

彌漫性神經(jīng)病變進(jìn)一步可分為遠(yuǎn)端對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）和自主神經(jīng)病變［4］。DSPN 表現(xiàn)為四肢手套襪套樣的麻木或疼痛感，為臨床診斷“糖尿病周圍神經(jīng)病變”的類型，最新共識(shí)進(jìn)一步根據(jù)累及神經(jīng)纖維直徑大小分為大纖維神經(jīng)病變、小纖維神經(jīng)病變以及混合纖維神經(jīng)病變。小纖維神經(jīng)病變指主要累及直徑＜7 μm 的神經(jīng)纖維（薄髓Aδ 和無髓纖維C 型纖維），被認(rèn)為是早期診斷并監(jiān)測(cè)DSPN 的重要突破點(diǎn)，但目前臨床尚無便捷又準(zhǔn)確評(píng)估小纖維神經(jīng)病變的篩查工具［5］。DSPN 是糖尿病足潰瘍、骨折以及截肢的重要危險(xiǎn)因素，需及早篩查及干預(yù)。

同時(shí)，自主神經(jīng)病變也是較常見的彌漫性神經(jīng)病變，包括心血管、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)以及泌汗功能異常。其中心血管自主神經(jīng)病變（cardiac autonomic neuropathy，CAN）早期可無任何臨床癥狀，晚期是糖尿病患者心血管事件以及死亡的重要危險(xiǎn)因素［6］，需引起臨床關(guān)注并進(jìn)行早期篩查。

2 如何篩查DSPN

在了解如何篩查DSPN 之前，首先需要明確需要進(jìn)行DSPN 篩查的目標(biāo)人群：包括2 型糖尿病患者在確診時(shí)、1 型糖尿病患者在確診后5年、存在周圍神經(jīng)損傷的糖尿病前期患者，并且此后每年至少篩查一次［2-3］。

明確了目標(biāo)人群之后，需明確DSPN 的篩查方式。篩查方式包括床旁篩查、可進(jìn)行分級(jí)的各類量表以及可早期輔助診斷的各類便攜式的檢測(cè)設(shè)備。

床旁篩查主要檢測(cè)患者雙足的溫度覺、針刺痛覺（用于評(píng)估小纖維神經(jīng)功能）、128 Hz音叉振動(dòng)覺、踝反射（用于評(píng)估大纖維神經(jīng)功能）以及10 g尼龍絲試驗(yàn)（壓力覺，用于評(píng)估足部潰瘍風(fēng)險(xiǎn)）。上述5 項(xiàng)床邊篩查項(xiàng)目操作簡單，無需特殊設(shè)備，可對(duì)小纖維神經(jīng)功能、大纖維神經(jīng)功能以及足病風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行較全面的粗略評(píng)估，可在臨床廣泛推廣。

若進(jìn)一步需對(duì)DSPN 進(jìn)行臨床分級(jí)，特別是需進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查時(shí)，可使用以下問卷及量表：密歇根神經(jīng)病變篩查問卷（MNSIQ，包含15 題自填問卷）、密歇根州神經(jīng)病篩查系統(tǒng)（MNSIQ 加上系統(tǒng)的臨床檢查）、多倫多臨床神經(jīng)病評(píng)分（神經(jīng)病變癥狀、感覺檢查和反射綜合評(píng)分）、神經(jīng)病變殘疾評(píng)分（感覺檢查和反射評(píng)估）等。

除此之外，最新研究也發(fā)現(xiàn)了一系列可在床邊早期篩查DSPN 儀器及方法［7-8］：（1）DPNCheck：手持式的床旁腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)速度及波幅檢測(cè)儀器，檢測(cè)時(shí)間僅需5 min，可在較短時(shí)間在床旁為神經(jīng)病變的診斷提供客觀定量的神經(jīng)傳導(dǎo)速度數(shù)據(jù)，檢測(cè)者在掌握了基礎(chǔ)的神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè)技巧后便可在床旁開展檢測(cè)［9］；（2）SUDOSCAN：通過檢測(cè)手足泌汗功能篩查周圍神經(jīng)損傷（主要是小纖維神經(jīng)）的工具，檢測(cè)時(shí)間僅需3 min，無需復(fù)雜的儀器使用培訓(xùn)，可提供客觀的檢測(cè)數(shù)據(jù)［10］；（3）角膜共聚焦顯微鏡：通過使用角膜共聚焦顯微鏡直接拍攝角膜神經(jīng)分布情況并進(jìn)行形態(tài)學(xué)分析，從形態(tài)學(xué)上直接觀察小纖維神經(jīng)損傷情況，是潛在可媲美皮膚環(huán)鉆活檢這一金標(biāo)準(zhǔn)的無創(chuàng)形態(tài)學(xué)檢測(cè)方式，但該儀器價(jià)格昂貴，且需要有較強(qiáng)的眼科儀器操作基礎(chǔ)后方可操作，使得該檢查在臨床的開展有限［11］。有條件的單位可使用上述儀器進(jìn)行DSPN 的早期篩查以及疾病進(jìn)展監(jiān)測(cè)［12］。

3 如何診斷DSPN

根據(jù)2021年《糖尿病神經(jīng)病變?cè)\治專家共識(shí)》，DSPN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）具有明確的糖尿病病史；（2）在確診糖尿病時(shí)或確診之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；（3）出現(xiàn)神經(jīng)病變的臨床癥狀，如疼痛、麻木、感覺異常等，5 項(xiàng)檢查（踝反射、振動(dòng)覺、壓力覺、溫度覺及針刺痛覺）任一項(xiàng)異常；若無臨床癥狀，則5 項(xiàng)檢查任意2 項(xiàng)異常也可診斷；（4）除外其他原因所致的神經(jīng)病變［3］。

在此需進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，DSPN 是一種排除性診斷，需與其他原因的神經(jīng)病變進(jìn)行仔細(xì)鑒別。將糖尿病患者的神經(jīng)病變歸因于糖尿病之前，需進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問，需排除如甲狀腺疾病、維生素B12 缺乏、酒精性神經(jīng)病變、尿毒癥等潛在原因。同時(shí)，若患者未合并糖尿病其他微血管病變（如腎病以及視網(wǎng)膜病變）、近期內(nèi)體重迅速下降、臨床癥狀不典型（如雙側(cè)不對(duì)稱、進(jìn)展快速、以運(yùn)動(dòng)障礙為首發(fā)、早期以上肢病變起病）等情況，因及時(shí)轉(zhuǎn)診至神經(jīng)內(nèi)科明確周圍神經(jīng)損傷原因［13］。

明確了DSPN診斷標(biāo)準(zhǔn)以后，進(jìn)一步可將DSPN進(jìn)行分層，分為確診、臨床診斷、疑似以及亞臨床4 類［3］。分層標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)一步將診斷分為確診以及臨床診斷，其區(qū)分的主要依據(jù)為是否存在有神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定或者小纖維神經(jīng)功能檢測(cè)異常。其中，神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè)在臨床工作中檢測(cè)較多，但如何確定神經(jīng)傳導(dǎo)速度是否存在異常，各個(gè)單位的標(biāo)準(zhǔn)存在差異性，其正常參考值也存在差異性。在臨床工作中需根據(jù)本單位的神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢測(cè)數(shù)量及種類以及本單位建立的健康人群是正常值進(jìn)行判斷。腓腸神經(jīng)是DSPN 較為特異性的功能異常神經(jīng)。推薦同時(shí)檢測(cè)上肢以及下肢感覺以及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度，若存在2 條及以上感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常，可認(rèn)為存在神經(jīng)傳導(dǎo)測(cè)定異常［14］。

4 DSPN 的病因和發(fā)病機(jī)制

DSPN 的病因和發(fā)病機(jī)制早在20世紀(jì)便進(jìn)行探索，但目前其具體機(jī)制仍尚未明確。目前公認(rèn)DSPN 的發(fā)生與高血糖、脂代謝紊亂以及胰島素信號(hào)通路異常等多種代謝因素共同作用的結(jié)果，涉及神經(jīng)元細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及血管內(nèi)皮細(xì)胞中多元醇通路、糖酵解通路、糖基化終末產(chǎn)物通路等通路的異常，導(dǎo)致細(xì)胞線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加、炎癥信號(hào)增強(qiáng)、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏并促進(jìn)細(xì)胞功能異?；虻蛲觯?］。最新研究發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞局部募集、免疫介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用、雪旺細(xì)胞損傷、非編碼RNA、腸道菌群等也參與DSPN 的發(fā)生發(fā)展［13，15-18］，但其具體機(jī)制及潛在的治療靶點(diǎn)還需進(jìn)一步探索及驗(yàn)證。

部分DSPN 患者同時(shí)存在神經(jīng)病理性疼痛，高糖刺激導(dǎo)致的離子通道的功能異常、神經(jīng)外膜血流異常、小纖維神經(jīng)損傷、炎癥反應(yīng)以及丙酮醛的異常增加是神經(jīng)病理性疼痛的重要發(fā)病機(jī)制［13］。最新研究發(fā)現(xiàn)中樞敏化也參與DSPN 的神經(jīng)病理性疼痛，包括腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)介導(dǎo)下行疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的功能障礙、過度興奮的丘腦腹后外側(cè)神經(jīng)元、前扣帶皮層血流增加以及小膠質(zhì)細(xì)胞的激活［13，19］。

5 DSPN 的預(yù)防和治療

目前尚無有效可逆轉(zhuǎn)DSPN 的治療方法，因此需盡早進(jìn)行DSPN 篩查，并針對(duì)已診斷DSPN 患者盡早治療，以期減緩DSPN 的進(jìn)展。針對(duì)DSPN 防治策略可分為針對(duì)病因的治療以及緩解癥狀的治療兩大類，其中緩解癥狀主要針對(duì)于痛性神經(jīng)病變。

針對(duì)病因的治療主要包括血糖血壓血脂的代謝異常綜合管理、生活方式干預(yù)、營養(yǎng)神經(jīng)（如甲鈷胺）、抗氧化應(yīng)激（如α-硫辛酸）、改善微循環(huán)（如前列腺素、己酮可可堿）、抑制醛糖還原酶活性（如依帕司他）、改善細(xì)胞能量代謝（如乙酰左卡尼?。┑确矫?。最新研究發(fā)現(xiàn)具有活血化瘀的中藥制劑也可用于DSPN的治療，如復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方血栓通膠囊等［3，20］。

針對(duì)緩解痛性神經(jīng)病變的疼痛治療，可分為藥物治療以及非藥物治療。在藥物治療方面，可進(jìn)一步分為全身用藥及局部用藥。全身用藥優(yōu)先推薦使用普瑞巴林、度洛西汀以及加巴噴丁。三環(huán)類抗抑郁藥如阿米替林由于其發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高，需謹(jǐn)慎使用。阿片類藥物由于其高成癮性以及高并發(fā)癥發(fā)生率，不作為痛性神經(jīng)病變的一線或二線藥物。上述藥物推薦單藥小劑量起始，效果不佳可逐漸提高藥物劑量至最高推薦劑量，若疼痛仍無法有效緩解可換用作用機(jī)制不同的口服藥物，若疼痛仍無法緩解，可考慮聯(lián)用兩種作用機(jī)制不同的口服藥物或者聯(lián)用局部藥物。局部用藥可考慮使用辣椒素貼片、利多卡因貼劑等［3，21］。在非藥物治療方面，針灸治療以及電刺激治療（如脊髓電刺激治療、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激治療等）也可發(fā)揮一定的鎮(zhèn)痛效果，在單純使用口服藥物不佳的患者可與口服藥物聯(lián)用［3］。若患者經(jīng)上述口服藥物聯(lián)合局部治療疼痛仍難以緩解，可以考慮使用周圍神經(jīng)損毀性阻滯術(shù)進(jìn)行鎮(zhèn)痛。

6 如何減少確診DSPN 發(fā)生為糖尿病足潰瘍甚至截肢？

糖尿病足的預(yù)防遠(yuǎn)遠(yuǎn)重于治療，而DSPN 是糖尿病足的一個(gè)十分重要的危險(xiǎn)因素，因此，如何做好DSPN 患者的足部管理十分重要。

DSPN 患者至少每年需進(jìn)行一次全面的足部檢查，包括評(píng)估周圍神經(jīng)損傷的癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）、下肢血管情況（間歇性跛行、下肢疲勞等）、足部皮膚（有無胼胝、潰瘍、畸形）、神經(jīng)檢測(cè)（5 項(xiàng)神經(jīng)篩查試驗(yàn)）、血管檢測(cè)（足部及下肢血管搏動(dòng)）。同時(shí)需加強(qiáng)患者及家屬的疾病教育，包括：每天需檢查雙足、定期洗腳并需要用布擦干（足趾也需擦干）、洗腳時(shí)水溫不超過37 ℃、避免赤足行走、穿鞋前需檢查有無異物、足部皮膚干燥需使用護(hù)膚乳、不穿過緊的鞋或襪等［22］。

在中高風(fēng)險(xiǎn)患者中，若條件許可可建議患者定制專用鞋。定制專用鞋可保護(hù)感覺喪失部位以及特定部位畸形、減少足部局部壓力過大，減少潰瘍的發(fā)生。定制專用鞋可通過使用鞋筒高度設(shè)計(jì)、楔形或軸形加固、翹頭輪廓、特制鞋墊材料、趾骨頭及內(nèi)側(cè)足弓支撐、腳跟墊等設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)局部減壓［23］。

7 如何篩查及診斷CAN？

早期CAN 可無任何臨床癥狀，需進(jìn)行心率變異率（heart rate variability，HRV）檢測(cè)才能發(fā)現(xiàn)。CAN 目前尚無有效治療藥物，治療重點(diǎn)目前仍為改善臨床癥狀，因此早期篩查及診斷，并積極進(jìn)行血糖血脂血壓綜合管理以及生活方式管理十分重要［24-25］。

CAN 的診斷主要根據(jù)心血管自主神經(jīng)反射測(cè)試（cardiovascular autonomic reflex tests，CARTs），包括深呼吸HRV，臥立位HRV，Valsalva 動(dòng)作HRV以及臥立位血壓試驗(yàn)，具體操作以及結(jié)果判斷詳見表1［26］。根據(jù)患者臨床癥狀以及CARTs 檢查結(jié)果，可將CAN 分類以下3 類：（1）早期CAN：存在1項(xiàng)HRV 檢查異常；（2）確診CAN：存在2 項(xiàng)及以上HRV 檢查異常；（3）晚期CAN：除了存在HRV 檢測(cè)結(jié)果異常以外，同時(shí)存在直立性低血壓［2，27］。

表1 心血管自主神經(jīng)反射測(cè)試Tab.1 Parameters of cardiovascular autonomic reflex tests

綜上所述，糖尿病周圍神經(jīng)病變起病隱匿，早期無癥狀或不典型，在臨床工作中需進(jìn)行主動(dòng)篩查以期早期診斷及治療。推薦在2 型糖尿病患者在確診時(shí)、1 型糖尿病患者在確診后5年、存在周圍神經(jīng)損傷的糖尿病前期患者中進(jìn)行DSPN 以及CAN 篩查，并且之后每年至少篩查一次。目前尚無有效治療或逆轉(zhuǎn)糖尿病周圍神經(jīng)病變的方法，在確診糖尿病周圍神經(jīng)病變之后，需積極的進(jìn)行血糖血脂血壓的綜合管理，并予針對(duì)病因的治療以期減緩疾病進(jìn)展。