顧史洋，魏 征，季麗莉，王志梅，莊靜麗，程志祥，王偉光，袁 玲，承璐雅，柯 楊，劉 澎

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科，上海 200032

Castleman ?。–astleman disease, CD）是一組少見的淋巴增生性疾病，2018 年被列入中華人民共和國第一批罕見病目錄。CD 的病理特點及發(fā)展過程均有異質(zhì)性。根據(jù)受累淋巴結(jié)的病理特征，CD 分為透明血管（hyaline vascular，HV）型，漿細(xì)胞（plasma cell，PC）型及混合型；根據(jù)受累部位，CD 可分為單中心型（UCD）及多中心型（MCD）。UCD 發(fā)病率相對較高，但多數(shù)患者通過單純手術(shù)治療可獲得長期生存；MCD 異質(zhì)性高，根據(jù)人類皰疹病毒8 型（HHV-8）及HIV 的感染情況，可分為HIV 感染相關(guān)MCD、HHV-8 感染相關(guān)MCD 及HHV-8 陰性MCD，其中HHV-8 陰性MCD 也稱為特發(fā)性多中心型CD（iMCD）。iMCD 包括非特指型（iMCD-NOS）及 iMCD-TAFRO 亞型［1-2］。

近 年 來 關(guān) 于iMCD 的 研 究 較 多，2018 年Castleman 病協(xié)作網(wǎng)（CDCN）發(fā)布了首個國際iMCD 治療共識［3］，國內(nèi)學(xué)者亦通過Ⅱ期 RCT 研究探討其治療策略［4］，推動了iMCD 診治的進(jìn)展。本研究分析了本中心近年收治的CD 患者的臨床病理特征及其對患者生存的影響，尤其是iMCD 患者的診治與生存情況，進(jìn)而為CD 的研究提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院血液科2015 年1 月至2020 年10 月經(jīng)組織病理學(xué)證實的95 例CD 患者，分析其臨床、病理特征，實驗室檢查結(jié)果，治療情況，以及不同亞型患者間的生存差異。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（B-2017-033R），取得患者知情同意。

入選排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)本院病理科醫(yī)師診斷或會診證實為CD；iMCD 除符合組織病理學(xué)診斷外，還須滿足 2017 年CDCN 標(biāo)準(zhǔn)［3］，須同時符合2 條主要標(biāo)準(zhǔn)、2 條次要標(biāo)準(zhǔn)，次要標(biāo)準(zhǔn)中至少有1 條為實驗室標(biāo)準(zhǔn)，且排除感染性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤或淋巴增殖性疾病等與CD 患者臨床表現(xiàn)相似的疾病。（2）患者治療前后臨床資料完整。（3）隨訪時間不短于3 個月。隨訪至2021 年2 月，剔除隨訪過程中失訪的患者

1.2 資料采集 （1） 基線臨床資料：年齡、性別、病灶最大徑，發(fā)病時有無B 組癥狀、脾腫大、漿膜腔積液、骨髓累及、是否符合TAFRO 亞型等。（2）基線實驗室指標(biāo)：血常規(guī)、生化、免疫球蛋白、免疫固定電泳、炎癥因子、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）等。（3）病理亞型：HV 型、PC 型和混合型。（4） 患者的治療方案。（5）患者的生存資料：無進(jìn)展生存率（PFS）及總生存率（OS）。無進(jìn)展生存期定義為自治療之日至任何有書面記錄的疾病進(jìn)展或任何原因?qū)е滤劳龅臅r間間隔?？偵嫫诙x為自治療之日至有書面記錄的任何原因?qū)е滤劳龅臅r間間隔。

1.3 療效評價 與淋巴瘤不同，評估iMCD 的療效時除觀察腫大淋巴結(jié)是否縮小及縮小程度外，還應(yīng)觀察患者癥狀改善情況和實驗室指標(biāo)（如CRP、血紅蛋白、白蛋白、肌酐）的變化趨勢。目前國內(nèi)外多采用CDCN 在2017 年提出的iMCD療效評估標(biāo)準(zhǔn)。該標(biāo)準(zhǔn)包括3 個維度：生化、淋巴結(jié)和癥狀改善。其中，癥狀維度重點關(guān)注疲乏、厭食、發(fā)熱和體質(zhì)量下降這4 個核心癥狀。根據(jù)這3 個維度，將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）［1］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。滿足正態(tài)分布的連續(xù)性變量以表示，2 組間比較采用t 檢驗，3 組間比較采用one-way ANOVA 檢驗；不服從正態(tài)分布者以M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗。分類變量以n(%)表示，組間比較采用檢驗。上述檢驗均為雙側(cè)檢驗，檢驗水準(zhǔn)（α）為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 患者基線臨床特征 95 例患者均由兩名病理科醫(yī)師確診為CD，其中HV 型56 例、PC 型24 例、混合型15 例。結(jié)果（表1、表2）顯示：MCD 組（n=26）患者PC 型比例、臨床表現(xiàn)（B 組癥狀、脾大、漿膜腔積液）發(fā)生率、血沉、炎癥指標(biāo)（IgG等）均高于UCD 組（n=69，P＜0.05）。

表1 患者基線臨床病理資料

表2 患者基線實驗室檢查結(jié)果

2.2 治療情況 69 例UCD 患者中，60 例（86.96%）接受外科手術(shù)完整切除病灶，余9 例（13.04%）僅行粗針穿刺或部分切除活檢。26 例MCD 患者均為HHV-8 陰性，其中21 例（80.71%）患者符合iMCD-NOS 診斷，另5 例（19.23%）患者為無癥狀性MCD（aMCD），無HHV-8 相關(guān)MCD 及iMCD-TAFRO 亞型患者。UCD 及 aMCD 患者未行全身藥物治療。21 例iMCD-NOS 經(jīng)手術(shù)取典型病灶完整切除活檢（14 例，66.67%）、部分切除活檢（4 例，19.05%）或粗針穿刺活檢（3 例，14.29%）證實；結(jié)合iMCD 診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷后，患者均接受激素、免疫調(diào)節(jié)劑、利妥昔單抗、化療藥物中的一種或多種全身治療（表3）。

表3 iMCD-NOS 患者藥物治療方案

2.3 療 效 95 例患者中位隨訪 39.8（24.2，50.7）個月，失訪3 例（均為非iMCD-NOS 患者）。21 例iMCD-NOS 患者中，最佳療效為CR 1 例、PR 16 例、SD 4 例。手術(shù)切除或僅活檢且完成隨訪患者共 71 例，其最佳療效為CR 60 例、PR 2 例、SD 9 例。

2.4 生 存 隨訪期內(nèi)，15 例患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展（PFS 事件），UCD 組2 例、MCD 組13 例；死亡（OS事件）7 例，均為MCD 患者?？傮w 1 年P(guān)FS 為89.2%，預(yù)測 3 年P(guān)FS 為 78.8%，預(yù)測 3 年OS 為92.2%。其中，MCD 患者預(yù)測3 年P(guān)FS 為52.1%，預(yù)測 3 年 OS 為 78.2%，預(yù)測 5 年OS 為 70.2%。UCD 患者因生存期長，隨訪期內(nèi)PFS 及OS 事件少，未達(dá)到預(yù)測PFS 及OS 統(tǒng)計學(xué)閾值。

3 討 論

CD 作為一組異質(zhì)性疾病，病理亞型、病灶數(shù)目、基線臨床和實驗室特征等均影響治療策略和患者生存。本研究中UCD 及MCD 患者病理亞型分布、病灶最大徑、合并癥狀（B 組癥狀、肝脾腫大、漿膜腔積液等）以及血紅蛋白、炎癥指標(biāo)、免疫指標(biāo)等差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中UCD 占72.63%、MCD 占27.37%，MCD 患者中有80.77%（21/26 例）為iMCD。國外文獻(xiàn)［5］報道，總體iMCD 占MCD 患者的 33%～58%，但中國人群中該比例達(dá)84%。本研究中UCD 中HV 型比例較高，MCD 中PC 型比例較高，與國內(nèi)外報道［1-2］一致。此外，本研究中患者合并B 組癥狀、脾大、漿膜腔積液比例較低，可能與本中心患者通過體檢篩查發(fā)現(xiàn)病變者比例較高，而以出現(xiàn)全身癥狀首診比例較低相關(guān)。

本研究中，MCD 患者預(yù)測5 年OS 為70.2%，優(yōu)于國內(nèi)外文獻(xiàn)報道（51%～65%）［6-7］，可能亦與本研究中患者多通過體檢發(fā)現(xiàn)病灶，從而診治較早相關(guān)。此外，本研究中，患者發(fā)病時的淋巴細(xì)胞絕對值多低于正常下限（41.1%，39/95），僅1 例高于正常上限，推測亦可能與炎癥通路激活及患者異常免疫狀態(tài)有關(guān)；既往文獻(xiàn)未報道CD 患者淋巴細(xì)胞減少現(xiàn)象，擬后續(xù)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量分析并進(jìn)行相關(guān)機(jī)制研究。

CD 發(fā)病假說包括自身免疫/自身炎癥假說、副腫瘤綜合征假說、病原體假說等，其共同病理生理機(jī)制包括IL-6 等炎癥因子上調(diào)和（或）血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致過度血管化和（或）多克隆淋巴細(xì)胞/漿細(xì)胞增生，部分患者可出現(xiàn)全身細(xì)胞因子風(fēng)暴和（或）高炎癥狀態(tài)［1,3,8］。根據(jù)上述機(jī)制，對于iMCD，可采用IL-6 靶向治療［9］、利妥昔單抗治療、免疫調(diào)節(jié)治療、激素治療、化療等。國內(nèi)外文獻(xiàn)［1,3,9］報道，上述藥物單用或聯(lián)用對iMCD 有一定療效。司妥昔單抗等新藥也顯示出較好的療效及安全性，6 年疾病控制率達(dá)97%，患者6 年生存率達(dá)100%［9-10］。本研究中，對于UCD 患者及aMCD 患者，未給予全身藥物治療；除3 例失訪外，余均接受規(guī)律隨訪，2 例僅接受活檢的UCD 患者隨訪中病灶增大，后續(xù)接受病灶完整切除。隨訪過程中，UCD 患者暫未發(fā)生副腫瘤性天皰瘡、閉塞性細(xì)支氣管炎、二發(fā)腫瘤（如霍奇金或非霍奇金淋巴瘤）等UCD 常見合并癥。5 例aMCD 患者隨訪過程中病情未進(jìn)展。對于iMCD，本研究根據(jù)專家共識和診療路徑［3，8］，結(jié)合患者是否為重型iMCD、具體臨床表現(xiàn)、合并癥、耐受性等特點，個體化選擇藥物予以單用或聯(lián)用，總體療效較佳，總體反應(yīng)率（ORR）較高，未發(fā)生治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件。

綜上所述，本研究示CD 患者合并脾大、漿膜腔積液等情況的比例較低；MCD 患者5 年預(yù)測OS 優(yōu)于既往報道。上述現(xiàn)象可能與本中心患者多通過體檢篩查發(fā)現(xiàn)而非出現(xiàn)明顯臨床癥狀后就診發(fā)現(xiàn)（即患者的診治時間點前移）有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)CD 患者常合并淋巴細(xì)胞絕對值降低，有待進(jìn)一步探討機(jī)制。后續(xù)須增加樣本量、延長隨訪時間，進(jìn)一步探討不同病理亞型CD 患者病理生理機(jī)制，以及臨床及實驗室指標(biāo)（如有無B 組癥狀、脾大等“侵襲性”表現(xiàn)，是否為高炎癥狀態(tài)、有無淋巴細(xì)胞減少等）對治療藥物選擇的指導(dǎo)作用，并選擇患者進(jìn)行司妥昔單抗等新藥的組合方案應(yīng)用及探討，以提高對該疾病的認(rèn)識及診治水平，進(jìn)而延長患者生存。

利益沖突：所有作者聲明不存在利益沖突。