左易霞，徐燕萍，崔 坤，陳蕓霖，陳劍飛，范晉奇△

1.重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院心血管內科，重慶 401320；2.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心血管內科，重慶 400010；3.重慶市人民醫(yī)院心血管內科，重慶 400010

射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF)常見于老年患者，且女性較為常見，并隨著年齡的增長其發(fā)病率逐漸升高[1]。目前，HFpEF與射血分數(shù)降低的心力衰竭(HFrEF)臨床癥狀相似，但病死率較HFrEF低[2-5]。HFpEF的癥狀和體征缺乏特異性，超聲心動圖不能準確地測量左心室充盈壓，并且基于心臟超聲的眾多舒張功能相關評價指標的準確性還未得到證實，因此HFpEF的精確診斷與治療較HFrEF更具挑戰(zhàn)性[6-8]。

有研究表明，心室分泌血漿B型腦鈉肽前體(proBNP)水平及N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平與左心室舒張期充盈壓呈正相關[7-8]。心房利鈉肽(ANP)反映了心房受壓力負荷及容量擴張的程度，中區(qū)心房利鈉肽前體(MR-proANP)是其N末端前體的中間片段，能夠準確反映ANP的生成量且穩(wěn)定性好。盡管B型腦鈉鈦(BNP)和NT-proBNP已廣泛應用于HFrEF，并且具有較好的診斷和預測價值，但這些生物標志物是否能應用于HFpEF，以及新型生物標志物是否有助于區(qū)分HFpEF和HFrEF的臨床表型，在診斷及預后方面是否有幫助，仍然缺乏足夠的臨床證據(jù)。因此，本研究旨在明確新型生物標志物能否單獨用于診斷心力衰竭，能否用于區(qū)分HFpEF和HFrEF，或者與已經用于診斷心力衰竭的生物標志物例如BNP聯(lián)合診斷心力衰竭的效能。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年10月至2017年10月在重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心血管內科住院的心力衰竭患者168例為心力衰竭組。心力衰竭患者的臨床診斷沿用《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[3]。根據(jù)其左心室射血分數(shù)(LVEF)分為HFpEF組100例(LVEF≥50%)，HFrEF組68例(LVEF<50%)。對照組按照年齡、性別、心血管危險因素等與心力衰竭患者進行匹配，同時滿足LVEF≥50%，BNP<120 pg/mL，收縮與舒張功能正常，無心力衰竭及冠心病的病史，無其他結構性心臟疾病，共納入病例64例。排除標準：急性冠脈綜合征；先天性心臟?。患?、慢性心包炎；嚴重的內分泌疾?。环卧葱孕呐K?。唤Y締組織性疾??；腫瘤；嚴重肝、腎功能損傷；瓣膜性心臟?。粐乐馗腥拘约膊?。本研究經該院醫(yī)學倫理委員會批準，所有研究對象均知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 所有研究對象入院時均需通過肘靜脈采集血標本5 mL用于測量生物標志物。標本采集后立即分離并置于-80 ℃冰箱儲存待測。血漿NT-proBNP水平和MR-proANP水平采用三明治化學免疫發(fā)光法檢測[9]。

1.3超聲心動圖 患者入院后72 h之內行心臟彩超檢查。所有患者均由專人使用標準超聲探頭設備檢查，探頭頻率2.5 MHz。所有超聲心動圖的研究均參照美國超聲心動圖協(xié)會標準[10]。經胸骨旁左室長軸切面，采用二維超聲M模式測量左心房最大內徑(LAD)。在心尖切面使用單平面辛普森法勾勒左房最大面積測量左心房最大體積(LAV)，經體表面積矯正后得到左心房容積指數(shù)(LAVI)。采用改良雙平面辛普森法測量左心室舒張末期容積(LVEDV)及收縮末期容積(LVESV)，并通過公式(LVEDV-LVESV)/LVEDV×100%計算LVEF。左心室質量指數(shù)(LVMI)通過Devereux公式計算[8]。

1.4隨訪 根據(jù)患者的病情，所有患者均接受心力衰竭的標準化藥物治療，并且出院時間是由醫(yī)生討論后決定。主要終點事件是全因死亡或因心力衰竭再次入院?；颊叱鲈汉竺吭露ㄆ陔S訪，共隨訪12個月。終點事件的信息通過住院與門診記錄或者電話隨訪獲得。

2 結 果

2.1各組一般資料比較 與HFrEF組比較，HFpEF組患者平均年齡更大，體質量指數(shù)更高，女性患者占比更高，合并高血壓、糖尿病患者占比更高，但合并腎功能衰竭患者占比較低(P<0.05)。見表1。

表1 各組一般資料比較

注：與HFrEF組比較，aP<0.05;—為該項無數(shù)據(jù)；NYHA為紐約心功能分級。

2.2各組NT-proBNP、MR-proANP水平比較 與對照組比較，HFpEF組和HFrEF組NT-proBNP、MR-proANP水平升高(P<0.05)；與HFpEF組比較，HFrEF組NT-proBNP、MR-proANP水平升高(P<0.05)。見表2。

表2 各組NT-proBNP、MR-proANP水平比較[M(P25,P75)]

2.3NT-proBNP、MR-proANP水平、臨床指標、超聲心動圖、生物標志物的相關性分析 HFrEF患者的血漿NT-proBNP水平與LVEF呈負相關(P<0.05)，與左心室舒張末期內徑(LVDD)、LVMI呈正相關(P<0.05)，血漿MR-proANP水平與LAD、LAVI呈正相關(P<0.05)。HFpEF患者的血漿NT-proBNP水平與LAVI呈正相關(P<0.05)，MR-proANP水平與LAD、LAVI、二尖瓣舒張早期血流速度峰值(E)/二尖瓣舒張早期運動速度峰值(Ea)呈正相關(P<0.05)。見表3。

表3 NT-proBNP、MR-proANP水平與臨床指標、超聲心動圖與生物標志物的相關性分析

2.4NT-proBNP、MR-proANP水平對心力衰竭患者的診斷價值 區(qū)別HFpEF組與對照組時，血漿MR-proANP水平具有較高的準確性[曲線下面積(AUC)為0.902，P=0.035]；區(qū)分HFrEF組和對照組時，血漿NT-proBNP水平具有較高的準確性(AUC為0.971，P<0.05)；區(qū)分HFpEF組和HfrEF組時，NT-proBNP與MR-proANP比值的AUC最大，為0.861(P<0.05)。見表4～6。

表4 NT-proBNP、MR-proANP水平對HFpEF組與對照組的診斷價值分析

表5 NT-proBNP、MR-proANP水平對HFrEF與對照組的診斷價值分析

表6 NT-proBNP、MR-proANP水平對HFrEF組與HFpEF組的診斷價值分析

2.5心力衰竭患者的生物標志物水平和預后 隨訪12個月，57例患者發(fā)生主要終點事件(全因死亡或因心力衰竭再次住院)，其中HFpEF組37例；發(fā)生終點事件的HFpEF患者的血漿NT-proBNP水平[3 224.0(1 262.0，11 759.0)pg/mL]占未發(fā)生者[451.0(252.0，3 054.0)pg/mL]高(P<0.001)；發(fā)生終點事件的HFpEF患者的血漿MR-proANP水平[155.3(137.4，185.2)pg/mL]也比未發(fā)生者[127.2(105.3，149.3)pmol/L]高(P<0.001)。

Cox回歸分析結果顯示，血漿NT-proBNP水平是HFrEF組[風險比(HR)=3.55，P=0.017]和心力衰竭組(HR=2.24，P=0.006)主要終點事件的預測因子；HFpEF組只有血漿MR-proANP水平是獨立預測因子(HR=2.20，P=0.036)。Kaplan-Meier生存分析結果顯示，在HFpEF組中血漿MR-proANP水平高于中位數(shù)患者全因死亡或因心力衰竭再次入院的發(fā)生率比低于中位數(shù)患者的發(fā)生率高，累積生存率低(P<0.001)；在HfrEF組中血漿NT-proBNP水平高于中位數(shù)患者全因死亡或因心力衰竭再次入院的發(fā)生率更高，累積生存率更低(P<0.001)。在HfpEF組和HfrEF組，聯(lián)合兩種生物標志物能進一步提高預測價值。見圖1、表7。

注：A、B、C均為HFpEF組的生存曲線圖；D、E、F均為HFrEF組的生存曲線圖。

表7 全因死亡或因心力衰竭再次住院的多因素分析

3 討 論

HFpEF被認為主要由左心室舒張功能障礙引起，但目前研究表明心房重構(左心房壓力與容積改變)與HFpEF的發(fā)生與進展也密切相關，其直接介導了心房細胞分泌ANP[1]。proANP是ANP的前體，其蛋白降解作用主要發(fā)生在N末端和C末端，其中間部分MR-proANP更加穩(wěn)定，因此精確檢測其中段肽鏈將具有更為重要的臨床價值[7-11]。血漿BNP是心室肌細胞在心室壁承受壓力時分泌的天然激素，其與左心室舒張期充盈壓呈正相關，但其水平受年齡、性別及并發(fā)癥的影響[12]。因此，血漿MR-proANP水平和血漿NT-proBNP水平體現(xiàn)了不同的病理生理機制。

本研究結果表明，HFrEF患者的血漿NT-proBNP水平與LVDD和LVMI呈正相關，與LVEF呈負相關(P<0.05)；MR-proANP水平與LAD、LAVI呈正相關(P<0.05)。值得注意的是，HFpEF患者的血漿MR-proANP水平與左心房功能有較好的相關性，包括LAD、E/Ea和LAVI，而與LVMI無關。對于HFpEF患者，血漿MR-proANP水平能夠更好地反映左心房壓力的改變，能更好地反映左心室舒張功能障礙，較血漿NT-proBNP水平更有優(yōu)越性。

既往研究主要集中在急性或慢性心力衰竭、HFrEF或HFpEF生物標志物水平的升高，但是很少有對HFrEF、HFpEF兩組生物標志物進行對比的研究[6]。本研究結果表明，HFpEF患者的血漿MR-proANP水平的AUC較NT-proBNP水平更大，特異度也更高。在鑒別HFpEF與HFrEF方面，聯(lián)合血漿MR-proANP水平和血漿NT-proBNP水平可以進一步提高鑒別診斷的靈敏度及特異度，也可以明顯提高診斷價值。而且血漿NT-proBNP水平與血漿MR-proANP水平的比值能最好地區(qū)分兩組心力衰竭患者。臨床上心力衰竭患者往往合并一些復雜因素，例如年齡、性別、腎功能、肥胖等[13]，導致血漿NT-proBNP水平的診斷較為困難，而這一現(xiàn)象在HFpEF患者中更加凸顯。在診斷HFpEF時，血漿MR-proANP水平可以在血漿NT-proBNP水平的基礎上提供額外的診斷價值。因此，本研究強調了血漿NT-proBNP水平在HFrEF中的價值，也提出了血漿MR-proANP水平在HFpEF中的潛在診斷價值。

研究表明，HFpEF或HFrEF患者入院時血漿NT-proBNP水平及其隨后的動態(tài)改變有不同的預測價值，可以提高全因死亡及心力衰竭再次住院的預測價值[14-17]。本研究結果顯示盡管HFpEF組NT-proBNP、MR-proANP水平較HFrEF組更低，但COX比例風險分析結果顯示，血漿NT-proBNP水平和MR-proANP水平無論是在整個心力衰竭組，還是在HFrEF組或HFpEF組都具有很強的預測價值。Kaplan-Meier分析顯示HFpEF患者血漿MR-proANP水平高于中位數(shù)與HFpEF患者全因死亡或因心力衰竭再次住院有關。因此，血漿MR-proANP水平在HFpEF患者中具有更強的預測價值。

本研究存在一些局限性。首先，本研究整體樣本量較小，各組年齡、性別和體質量指數(shù)有明顯差異，盡管采取了統(tǒng)計學的調整處理。其次，本研究未能充分系統(tǒng)的使用超聲心動圖評價左心室舒張功能。最后，本研究只測定了患者入院時生物標志物水平，但連續(xù)測量生物標志物在評估心力衰竭患者的預后上更有意義。

綜上所述，MR-proANP是心房容積、壓力負荷增加的標志物，與NT-proBNP聯(lián)合使用具有額外的診斷價值，并且在HFpEF患者中有很大的預測價值。