楊靜 莊蕾 曾劍 張丹紅 陳影 孫晶晶 杜向慧 盛李明

同步放化療是局部晚期食管癌的標準治療方法，然而隨著以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療在晚期食管鱗癌上的廣泛應(yīng)用，免疫治療也逐漸應(yīng)用于局部晚期食管癌[1-2]。目前有兩種應(yīng)用方法，第一種是類似局部晚期不可切除非小細胞肺癌的同步放化療序貫免疫治療的PACIFIC研究模式，第二種是同步放化療前進行免疫誘導(dǎo)治療。免疫治療聯(lián)合放療是否會增加放射性肺炎的發(fā)生率和嚴重程度，以及如何在局部晚期食管癌患者免疫誘導(dǎo)治療后對正常肺放療照射劑量進行限制，以降低放射性肺炎的發(fā)生率，成為當(dāng)前需要關(guān)注的問題。筆者對接受免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療后進行根治性放療的局部晚期食管鱗癌患者進行回顧性分析，計算治療后放射性肺炎的發(fā)生率，以臨床病理因素以及劑量學(xué)參數(shù)角度探討放射性肺炎的危險因素。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2020年1月至2021年8月浙江省腫瘤醫(yī)院收治局部晚期食管癌患者107例，其中男101例，女6例；年齡≤65歲62例，＞65歲45例。納入標準：（1）治療前病理學(xué)檢查證實為局部晚期食管鱗癌；（2）放療前接受了2個周期以上免疫治療聯(lián)合化療的誘導(dǎo)治療；（3）誘導(dǎo)治療后仍無法進行手術(shù)治療或拒絕手術(shù)治療；（4）已接受50 Gy以上的根治性放療；（5）免疫抑制劑誘導(dǎo)治療期間未出現(xiàn)免疫相關(guān)肺炎；（6）有詳細的放療后半年內(nèi)隨訪資料和胸部CT檢查結(jié)果。本研究經(jīng)浙江省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2 免疫聯(lián)合化療的誘導(dǎo)治療 采用紫杉醇+鉑類的雙藥聯(lián)合化療，紫杉醇主要選擇白蛋白紫杉醇（260 mg/m2，第1天）或者紫杉醇（175 mg/m2，第1天），鉑類主要選擇卡鉑（具體劑量根據(jù)性別、年齡、肌酐清除率及AUC=5計算得出）；免疫治療藥物主要有卡瑞利珠單抗（中國恒瑞有限公司，規(guī)格：200 mg/支，200 mg/周期）、帕博麗珠單抗（美國默沙東公司，規(guī)格：100 mg/支，200 mg/周期）、信迪利單抗（中國信達公司，規(guī)格：100 mg/支，200 mg/周期）以及替雷麗珠單抗（中國百濟神州公司，規(guī)格：100 mg/支，200 mg/周期）等，與化療藥物同1天靜脈滴注治療，先輸注免疫藥物，再輸注化療藥物；間隔3周進行下一個治療周期，誘導(dǎo)治療結(jié)束后進行食管增強CT和胃鏡檢查，然后進行食管癌根治性放療。

1.3 放射治療 患者取仰臥位，雙上肢下垂置于體側(cè)，熱塑體膜固定，進行增強CT定位掃描，掃描范圍頸部鎖骨上、胸部加上腹部，層厚5 mm；結(jié)合患者的食管造影、胃鏡、超聲胃鏡、胸部CT以及PET-CT等檢查結(jié)果進行食管癌根治性放療靶區(qū)勾畫，GTVeso為食管原發(fā)病灶，GTVnd為腫大轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，臨床靶區(qū)（CTV）包含GTVeso、GTVnd和周圍淋巴引流區(qū)，并在GTVeso上下外放3～5 cm，水平外放0.5～1.0 cm；計劃靶體積（PTV）為CTV均勻外放0.5 cm，處方劑量為50.4～66.0 Gy、1.8～2.0 Gy/d、5次/周，主要危及器官勾畫雙肺、心臟和脊髓，危及器官限量如下：脊髓最高劑量≤45 Gy，雙肺V5Gy＜55%，V20Gy＜28%，V30Gy＜20%，平均肺劑量（mean lung dose，MLD）＜15 Gy，心臟V40Gy＜40%，應(yīng)用劑量體積直方圖（dose volume histogram,DVH）計算危及器官受累劑量。

1.4 放射性肺炎分級 放療開始后觀察患者咳嗽、咳痰以及呼吸情況，必要時進行胸部CT平掃檢查，使用美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)術(shù)語評定標準5.0版（CTCAE 5.0）進行放射性肺炎分級評價，1級：無癥狀，僅放射學(xué)表現(xiàn)；2級：有癥狀，但不影響日常生活能力；3級：有癥狀，影響日常生活能力，需要吸氧；4級：危及生命，需要機械通氣治療；5級：死亡。

1.5 治療療效判斷標準 采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1）進行誘導(dǎo)治療療效評價，完全緩解（complete response,CR）：所有病灶消失；部分緩解（partial response,PR）：病灶最長徑與基線狀態(tài)相比，至少減少30%；病變進展（progression disease,PD）：病灶最長徑與基線狀態(tài)相比，增加了20%，或出現(xiàn)了新發(fā)病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease,SD）：療效介于PR和PD之間。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗；繪制ROC曲線，通過AUC計算雙肺劑量學(xué)參數(shù)V5Gy、V20Gy、V30Gy和MLD的最佳截斷值；使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，logistic回歸模型計算2級以上放射性肺炎的危險因素，將單因素分析中P＜0.05者納入多因素logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料 107例患者中有吸煙史82例（76.6%）；腫瘤位于頸段4例，胸上段13例，胸中段52例，胸下段38例；腫瘤最大徑2～14 cm；誘導(dǎo)化療時使用白蛋白紫杉醇91例，紫杉醇16例；接受免疫藥物卡瑞利珠單抗患者67例，帕博利珠單抗23例，信迪利單抗11例，替雷利珠單抗6例；免疫治療聯(lián)合化療后達到CR 3例，PR 35例，SD 63例，PD 6例，治療后拒絕手術(shù)治療35例，無法手術(shù)切除72例；免疫治療至開始放療時間范圍1～98 d，中位時間36 d；根治性放療后接受免疫維持治療27例。

2.2 臨床特征與放射性肺炎的關(guān)系 放療后出現(xiàn)2級及以上放射性肺炎23例（21.5%），其中2級16例，3級6例，5級1例；誘導(dǎo)治療周期數(shù)≥3個周期和＜3個周期的患者分別有18例（31.6%）和5例（10.0%）出現(xiàn)了2級以上放射性肺炎，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；放射性肺炎＜2級患者的雙肺V5Gy、V20Gy、V30Gy和MLD劑量占比均高于≥2級患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），而性別、年齡、是否吸煙、誘導(dǎo)化療藥物、免疫檢查點抑制劑、免疫放療間隔時間、放療劑量、免疫維持等方面在放射性肺炎＜2級和≥2級患者間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 107例食管鱗癌患者臨床特征與放射性肺炎的關(guān)系[例（%）]

2.3 放射劑量學(xué)參數(shù)與放射性肺炎的關(guān)系 雙肺劑量學(xué)參數(shù)的最佳截斷值分別為V5Gy=45%（AUC=0.756，P＜0.01）、V20Gy=17%（AUC=0.731，P＜0.01）、V30Gy=8%（AUC=0.728，P＜0.01）和 MLD=9.5 Gy（AUC=0.734，P＜0.01），見圖 1；單因素分析顯示 V5Gy≥45%、V20Gy≥17%、V30Gy≥8%和MLD≥9.5 Gy均為放射性肺炎的危險因素（均P＜0.05），多因素logistic分析顯示誘導(dǎo)治療周期數(shù)和雙肺V5Gy是發(fā)生放射性肺炎的獨立危險因素，誘導(dǎo)治療周期數(shù)在3個周期以上患者的放射性肺炎發(fā)生風(fēng)險是2個周期內(nèi)患者的3.93倍，雙肺V5Gy≥45%患者的放射性肺炎發(fā)生風(fēng)險是V5Gy＜45%的3.87倍，見表2。

表2 107例食管鱗癌患者臨床病理資料與放射性肺炎的單、多因素logistic回歸分析

3 討論

以抗程序性死亡蛋白1/程序性死亡受體-配體1（programmed cell death 1/programmed cell death 1 ligand 1,PD-1/PD-L1）為代表的免疫檢查點抑制劑成為當(dāng)前實體瘤治療主要進展，在食管癌領(lǐng)域也取得了一定進展。有研究顯示，可手術(shù)食管癌及食管胃結(jié)合部癌進行術(shù)后輔助免疫治療能夠明顯延長無疾病進展生存時間[3]；晚期食管癌二線治療中應(yīng)用納武單抗[4]、帕博利珠單抗[5]或卡瑞利珠單抗[6]均能夠有效改善患者生存情況；一線治療中化療聯(lián)合免疫治療患者與單純化療患者相比，總生存時間明顯延長[7-8]；目前在局部晚期不可手術(shù)的食管癌中，免疫治療聯(lián)合同步放化療的隨機多中心臨床試驗也正在開展之中[9]。

圖1 雙肺劑量學(xué)參數(shù)V5 Gy、V20 Gy、V30 Gy和MLD預(yù)測放射性肺炎的ROC曲線

免疫治療和放療有著天然的協(xié)同作用[10-11]，然而兩者都對正常肺組織有著不可避免的毒性損傷，兩者聯(lián)合使用是否會增加放射性肺炎的發(fā)生風(fēng)險？這個問題目前仍沒有答案，在既往的研究中，同步放化療前應(yīng)用肺毒性同樣明顯的吉西他濱會增加放射性肺炎的發(fā)生概率[12]。因此本研究對接受免疫聯(lián)合化療誘導(dǎo)治療后進行根治性放療的局部晚期食管癌患者進行回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2級及以上放射性肺炎發(fā)生率為21.5%，這與食管癌根治性放化療的歷史數(shù)據(jù)類似[13]；免疫治療的誘導(dǎo)周期數(shù)與放射性肺炎的發(fā)生有著直接關(guān)系，而免疫治療與放療的間隔時間、不同的免疫藥物之間以及是否進行免疫維持治療與放射性肺炎無關(guān)。

許多臨床研究結(jié)果表明非小細胞肺癌患者免疫治療聯(lián)合放療的治療模式下肺炎的發(fā)生率會有所上升。有研究顯示，既往接受放療的患者免疫治療后出現(xiàn)任意級別肺炎的發(fā)生率高達63%，而未接受過放療患者為40%[14]；帕博利珠單抗聯(lián)合立體定向放射治療（8 Gy×3 F）治療后出現(xiàn)放射性肺炎的風(fēng)險較單純免疫治療的患者高（26%比8%）[15]；PACIFIC模式的真實世界研究中同步放化療后德瓦魯單抗維持治療組有癥狀的肺炎發(fā)生率為18%[16]。然而關(guān)于食管鱗癌免疫檢查點抑制劑誘導(dǎo)治療序貫根治性放療后放射性肺炎的情況仍罕見報道，Bi等[17]回顧性分析了40例免疫誘導(dǎo)治療后進行胸部放療患者的放射性肺炎發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2級以上放射性肺炎發(fā)生率為17.5%，V20Gy和MLD與放射性肺炎的關(guān)系密切，但是這個研究的異質(zhì)性非常明顯，食管癌只占了20%，而且疾病分期跨度較大，根治性放療患者只有19例。而本研究均為局部晚期食管鱗癌患者，病例數(shù)也相對較大，因此更加具有臨床應(yīng)用價值。本研究團隊正在啟動免疫檢查點抑制劑誘導(dǎo)治療后胸部根治性放療的劑量學(xué)的前瞻性研究，希望能為接受免疫治療聯(lián)合放射治療的食管癌、肺癌患者如何減少放射性肺炎提供新的依據(jù)。

綜上所述，局部晚期食管鱗癌免疫檢查點抑制劑誘導(dǎo)治療序貫根治性放療后放射性肺炎的發(fā)生率與既往同步放化療的數(shù)據(jù)是類似的，誘導(dǎo)治療周期數(shù)和雙肺劑量學(xué)參數(shù)V5Gy是發(fā)生放射性肺炎的獨立危險因素。