據(jù)統(tǒng)計，臨床上前列腺癌和乳腺癌骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率為65%～75%、肺癌為30%～65%、晚期甲狀腺癌為47%、腎癌為30%

。癌性骨轉(zhuǎn)移會引起癌性骨痛，癌性骨痛會促進機體疼痛激素的釋放，影響機體正常的免疫功能和疾病預后

；如果癌性骨痛得不到及時有效控制，可導致病人焦慮、抑郁、睡眠紊亂等癥狀，長期控制不佳的慢性疼痛可顯著降低病人生存質(zhì)量，重度癌性骨痛病人甚至可能產(chǎn)生自殺傾向，嚴重危害病人生命健康

。癌性骨痛是腫瘤疼痛領(lǐng)域一個具有挑戰(zhàn)性的研究課題，目前尚缺乏有效的治療措施。多數(shù)骨癌痛病人未得到明顯緩解，因此有效控制癌性骨痛有非常重要的臨床意義。

綜上，本研究擬采用GNAT自殺意念測評程序?qū)V西某高校的大學生進行測量，一方面可以彌補MSSI,BSI-CV等測量外顯自殺意念時在掩飾性方面存在的問題；另一方面可以測得大學生內(nèi)隱自殺意念的發(fā)生率，并對GNAT用于自殺意念測量的信效度進行驗證，從而為高校大學生自殺的防治與干預提供一定的借鑒和參考.

癌性骨痛病理機制非常復雜，在腫瘤生長過程中會導致組織損傷、炎性介質(zhì)釋放，其中炎性介質(zhì)增加可提升破骨細胞活性，加快骨質(zhì)溶解，導致神經(jīng)末梢對疼痛刺激致敏，進而產(chǎn)生疼痛。當前，對于癌性骨痛的治療包括膦酸鹽類、三階梯用藥、麻醉藥品鎮(zhèn)痛、局部手術(shù)及放射性療法等，但很難有效控制疼痛，甚至出現(xiàn)大量不良反應。氫嗎啡酮相比嗎啡起效快、鎮(zhèn)痛作用強、不良反應少，穩(wěn)定性好，氫嗎啡酮皮下鎮(zhèn)痛是治療癌性骨痛的適宜手段

。國內(nèi)外研究表明，氫嗎啡酮已廣泛應用于術(shù)后病人鎮(zhèn)痛，且有研究證實，氫嗎啡酮鞘內(nèi)自控鎮(zhèn)痛可安全有效應用于難治性癌痛

，但氫嗎啡酮經(jīng)皮下自控鎮(zhèn)痛泵給藥治療癌性骨痛效果及作用機制研究較少。腫瘤細胞、內(nèi)皮細胞、炎性細胞等釋放大量炎性物質(zhì)和致痛物質(zhì)，腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) 和白細胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)是其中的兩種。在癌性骨痛動物模型中，TNF-α 和IL-6 大量釋放與癌性骨痛的發(fā)生有一定的相關(guān)性

。因此，本研究回顧性分析皮下氫嗎啡酮微量鎮(zhèn)痛泵治療癌性骨痛的臨床療效，以及治療前后血清TNF-α 和IL-6 的濃度變化，并監(jiān)測其不良反應，觀察其可行性及安全性。

根據(jù)給藥后子宮下段收縮及出血情況進行術(shù)中出血控制效果的評價［4］。顯效為給藥后子宮下段收縮明顯增強并停止出血；有效為給藥后宮下段有收縮且出血量明顯減少；無效為給藥后子宮下段無明顯收縮且出血量未緩解甚至增多。

方 法

1.一般資料

本研究通過滄州市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核（K2021-批件-027），所有病人或家屬均簽署麻精藥品、第一類精神藥品使用知情同意書，癌痛治療知情同意書和皮下鎮(zhèn)痛泵使用知情同意書。選取2020 年1 月至2021 年3 月收治于疼痛（安寧療護）科采用鹽酸氫嗎啡酮注射液皮下鎮(zhèn)痛泵治療且符合納入標準的癌性骨痛病人57 例。采用疼痛數(shù)字評分法(numerical rating scale, NRS)評分，4～6分26例（中度癌性骨痛組，M 組），7～10 分31 例（重度癌性骨痛組，S 組）。兩組病人年齡、性別、體重及原發(fā)腫瘤類型等比較差異無統(tǒng)計學意義（見表1）。

納入標準：①年齡＞ 18 歲，性別不限；②病理組織學、細胞學或影像學檢查確診為惡性腫瘤且繼發(fā)骨轉(zhuǎn)移；③臨床判定繼發(fā)骨轉(zhuǎn)移引起癌性骨痛；④NRS 評分

＞ 3，治療后生存期≥1 月；⑤口服藥物不能、或口服鎮(zhèn)痛效果不理想/無法耐受口服藥物不良反應；⑥無嚴重感染、呼吸功能不全等，無精神、意識障礙；⑦無麻醉藥品過敏史；⑧測定了鹽酸氫嗎啡酮注射液皮下鎮(zhèn)痛泵治療前血清TNF-α 和IL-6 濃度；⑨鹽酸氫嗎啡酮注射液皮下鎮(zhèn)痛泵治療后處于疼痛穩(wěn)定期和疾病穩(wěn)定期測定了血清TNF-α和IL-6 濃度。

鹽酸氫嗎啡酮注射液（規(guī)格：2 ml:2 mg，國藥準字：H20120100，宜昌人福藥業(yè)有限責任公司生產(chǎn)）；多重細胞因子檢測試劑盒（南京艾拓生命科技有限公司生產(chǎn)的200T多重細胞因子檢測試劑盒）。

2.儀器設(shè)備

魚腥草具有的抗菌、解毒、清熱功效同樣是揮發(fā)油在其中發(fā)揮作用，揮發(fā)油能抑制微生物的生長，特別是對金葡萄球菌、肺炎球菌具有很好的抑制作用。在清熱作用方面，動物在發(fā)熱的情況下，可進行注射或者灌服，通常能在24 h內(nèi)使動物的體溫降低，同時魚腥草還能有效解除動物的濕毒、熱毒等[2]。

3.試劑

排除標準：①不愿意接受皮下鎮(zhèn)痛泵技術(shù)鎮(zhèn)痛的病人；②缺乏溝通評估能力者；③精神異常者；④研究者認為由于其他原因不適合納入的。

所有實驗數(shù)據(jù)采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行分析處理。計量資料以均數(shù)±標準差表示，差異性檢驗采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，差異性檢驗采用卡方檢驗(Fisher確切檢驗)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

擴展性腹部創(chuàng)傷超聲重點評估（eFAST）指的是臨床醫(yī)師對創(chuàng)傷患者實施床旁超聲評估，判斷受損情況的方式，這項技術(shù)是基于FAST方案改進的一項新型方法，由于效果明顯，受到了很多患者和醫(yī)療工作者的認可，在全世界范圍內(nèi)廣泛應用[1]。我院為了對其實際效果進行深入探究分析，選取了部分患者作為觀察對象進行研究，現(xiàn)將報道整理如下。

4.試驗分組

篩選完成后共納入57 例，NRS 疼痛評分4～6分26 例（中度癌性骨痛組，M 組），7～10 分31例（重度癌性骨痛組，S 組）。其中男33 例，女24例；年齡41～78 歲。一般資料記錄性別、年齡、體重、選擇皮下鎮(zhèn)痛泵的原因、原發(fā)腫瘤類型、治療前24 h 口服等效嗎啡總量、治療7 天內(nèi)氫嗎啡酮日用量 (mg)、治療前后NRS 疼痛評分。

5.治療方法

根據(jù)病人入院前每日使用嗎啡量換算氫嗎啡酮用量，入院當天（第1 天）使用氫嗎啡酮微量鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛治療，通過疼痛NRS 評分動態(tài)評估，調(diào)整微量鎮(zhèn)痛泵速度，72 h 內(nèi)疼痛控制在NRS 評分≤3，分別于第1 天、第3 天、第7 天、第15 天、第30天進行NRS 評分，評價鎮(zhèn)痛效果；第1 天用藥前、第7 天測定血清TNF-α 和IL-6 濃度，評價對血清TNF-α 和IL-6 濃度的影響；收集治療期間第3 天、第7 天、第15 天、第30 天病人出現(xiàn)的不良反應，評價其不良反應。

兩組病人經(jīng)鹽酸氫嗎啡酮自控鎮(zhèn)痛泵治療后，血清IL-6 濃度均下降（

＜ 0.001，見表4）；治療前和治療第7 天S 組血清IL-6 濃度明顯高于M 組(

＜ 0.001)。

設(shè)定參數(shù)：（1）背景劑量設(shè)定：① 阿片類藥物耐受

：鹽酸氫嗎啡酮注射液日劑量÷ 24 =背景劑量，設(shè)置泵速；②未使用過阿片類藥物：0.04～0.08 mg/h 為起始背景劑量，設(shè)置泵速；背景劑量一般不應超過2 ml/h，以免局部吸收不良；（2）首次劑量：1 倍背景劑量；（3）解救劑量：1～2倍背景劑量；（4）鎖定時間：12 min；（5）極限量：每小時背景劑量 + 5 ×解救劑量。鹽酸氫嗎啡酮注射液自控鎮(zhèn)痛泵參數(shù)調(diào)整方法：根據(jù)疼痛緩解情況，24 h NRS 評分≤3 維持劑量不變，4～6 可增加前一日總劑量的25%～50%，6 以上則增加前一日總劑量的50%～100%。24 h 后再次評估和調(diào)整劑量，直至效果滿意。72 h 內(nèi)癌性骨痛至NRS 評分≤3，每日爆發(fā)痛3 次以內(nèi)。

疼痛緩解程度評價：兩組病人均采用NRS 評分評估疼痛程度，記錄兩組治療前 NRS 評分及使用微量鎮(zhèn)痛泵后第3 天(D3)、第7 天(D7)、第15 天(D15)、第30 天(D30) NRS 評分，并進行比較。

血清TNF-α 和IL-6 定量測定方法：采集清晨空腹靜脈血2 ml 置于含分離膠和促凝劑的真空采血管中，靜置30 min 后，以3500 r/min，離心5 min，取血清，置于零下20℃環(huán)境中保存。采用流式熒光發(fā)光法檢測標本，測定和分析過程嚴格依據(jù)試劑盒說明書進行。

微量鎮(zhèn)痛泵（韓國Ace Medical Co.Ltd 生產(chǎn)的輸液泵）；泵盒（規(guī)格：100 ml 韓國Ace Medical 公司生產(chǎn)的奧美輸注裝置）；液態(tài)懸浮芯片檢測儀（美國Luminex 公司生產(chǎn)的MAPIX 設(shè)備）。

6.觀察指標

病人入院當天均先進行疼痛NRS 評分和采集血清后再行氫嗎啡酮微量鎮(zhèn)痛泵鎮(zhèn)痛治療，當天治療后為D1，次日為D2，以此類推。根據(jù)NRS 評分評估，以0～10 分代表不同程度的疼痛，0 分代表無痛、1～3 分代表輕度疼痛、4～6 分代表中度疼痛、7～10 分代表重度疼痛。

穿刺方法：用5 ml 注射器抽取2 ml 生理鹽水，將靜脈留置針與注射器連接，排盡留置針內(nèi)空氣。選取脂肪組織厚度適中、皮膚無破損的腹部或上臂，病人臥位或者半坐位，常規(guī)消毒，消毒范圍8 cm，手持套管針以＜ 30°進針，避免刺入肌層或血管，回抽無回血，確定針頭全部進入后再撤出針芯，再次回抽確認無回血，用無菌敷料覆蓋固定，記錄穿刺時間。將留置針與注射器分離，并與鎮(zhèn)痛泵連接管接口連接。按預設(shè)參數(shù)啟動運行鎮(zhèn)痛泵。治療期間應注意定期（7～14 天）更換皮下留置針的位置，以免因吸收不良造成鎮(zhèn)痛不足。

血清TNF-α 和IL-6 濃度比較：兩組病人均采用流式熒光發(fā)光法檢測標本記錄治療前及D7 血清濃度，并進行比較。

不良反應記錄：收集兩組病人氫嗎啡酮微量鎮(zhèn)痛泵治療前及治療后30 天的惡心/嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、體位性低血壓、皮膚瘙癢、尿潴留、呼吸抑制等不良反應，并進行比較。

7. 統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

1.兩組病人一般資料比較

中度疼痛組（M 組）與重度疼痛組（S 組）年齡、性別、體重、原發(fā)腫瘤類型及日常生活能力評分比較，差異無統(tǒng)計學意義；治療前24 h 口服等效嗎啡總量比較，S 組明顯高于M 組(

＜ 0.001)；治療7 天內(nèi)氫嗎啡酮日均劑量對比，S 組高于M 組（

＜ 0.01，見表1）。

綜上可知，整個礦山室外給排水管道系統(tǒng)較為復雜，因此設(shè)計時首先要根據(jù)工藝等對水質(zhì)不同要求，制定室外給排水系統(tǒng)方案。

2. 兩組病人氫嗎啡酮微量鎮(zhèn)痛泵治療前后NRS評分比較

風影踉踉蹌蹌地走著，終于到了村子里，到了家門口，他的心里反而忐忑不安起來，仿佛隨時會發(fā)生地震，腳下的大地會在頃刻之間塌陷。村子里到處彌漫著濃重的霧霾，能見度非常的低，一團一團巨大的烏云在頭頂?shù)奶炜辗瓭L，因為有濃霧籠罩，一切如霧里看花，有沒有烏云壓根兒就看不清楚。倒是這空氣非常的污濁，他一陣惡心，一副要嘔吐的樣子，心口堵得慌，連呼吸都困難了，差點兒窒息。

3. 兩組病人治療前后血清TNF-α 濃度比較

兩組病人經(jīng)鹽酸氫嗎啡酮自控鎮(zhèn)痛泵治療后，血清TNF-α 濃度均下降（

＜ 0.001，見表3）；治療前S 組血清TNF-α 濃度明顯高于M 組(

＜ 0.001)；治療第7 天，S 組血清TNF-α 濃度高于M 組(

＜ 0.001)。

兩組病人氫嗎啡酮微量鎮(zhèn)痛泵治療后D3、D7、D15、D30 與治療前NRS 評分比較，疼痛程度均明顯緩解（

＜ 0.001，見表2），治療后D3、D7、D15、D30組間比較NRS評分差異無統(tǒng)計學意義。

4. 兩組病人用藥前后血清IL-6 濃度比較

鹽酸氫嗎啡酮注射液皮下鎮(zhèn)痛泵的設(shè)置：按照皮下與口服換算比例1:2，氫嗎啡酮轉(zhuǎn)換嗎啡關(guān)系為1:10，換算出鹽酸氫嗎啡酮注射液皮下鎮(zhèn)痛泵日劑量，并在此基礎(chǔ)上減量1/2 作為起始日劑量，按照濃度為0.4 mg/ml（科室常用濃度，20 支 + 60 ml生理鹽水。一般泵速不超過2 ml/h）配置。

5.兩組病人不良反應發(fā)生率比較

兩組病人氫嗎啡酮微量鎮(zhèn)痛泵治療前及治療后30 天的惡心/嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、體位性低血壓、皮膚瘙癢、尿潴留、呼吸抑制等不良反應比較見表5，S 組不良反應發(fā)生率高于M 組。

系統(tǒng)加載了項目區(qū)域內(nèi)1:2000最新不動產(chǎn)遙感影像成果，將全部貧困戶在二三維地圖上進行了精確落圖，包括每家每戶房屋、擁有的田塊均有精準坐標位置。系統(tǒng)可以通過時間軸動態(tài)展示連續(xù)幾年來貧困戶脫貧變化情況，綠色代表貧困戶、紅色代表脫貧戶。如圖2所示。

討 論

氫嗎啡酮是一種純阿片類受體激動劑，嗎啡類衍生物，通過激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)μ 阿片類受體起到鎮(zhèn)痛作用

。已廣泛應用于癌痛、急慢性疼痛的治療

，鎮(zhèn)痛效價是嗎啡的5～10 倍，起效迅速，治療指數(shù)大、安全性高。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)氫嗎啡酮治療后，兩組癌性骨痛病人疼痛明顯緩解，從而證實氫嗎啡酮治療中、重度癌性骨痛是非常有效的，尤其對于需大劑量使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛病人。氫嗎啡酮起效后血漿濃度穩(wěn)定，當病人鎮(zhèn)痛需求增加時可以隨時追加劑量，追加后隨之產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的提高，通過皮下微量鎮(zhèn)痛泵輸注氫嗎啡酮，能有效地降低病人的疼痛程度。其中4 例病人NRS 評分降至0，自覺疼痛消失，睡眠質(zhì)量明顯改善，分析其原因發(fā)現(xiàn)這些病人未發(fā)生病理性骨折，疼痛相對穩(wěn)定，病人較年輕，依從性好、宣教效果好，能夠較好地使用鎮(zhèn)痛泵，病人接受度較高。

IL-6 和TNF-α 為炎性因子，是產(chǎn)生持續(xù)性疼痛的重要介質(zhì)，可以改變細胞膜通透性，促進Na

內(nèi)流，降低興奮性閾值

。動物研究發(fā)現(xiàn)，癌性骨痛大鼠模型中，脊髓、背根神經(jīng)節(jié)和癌旁處星形膠質(zhì)細胞大量活化增生，能夠釋放包括IL-1β、IL-6 和TNF-α 等在內(nèi)的多種促炎因子

。也有研究表明，過度的促炎反應仍然是癌性骨痛發(fā)生和發(fā)展最重要的機制

。人體研究表明：口服硫酸嗎啡緩釋片鎮(zhèn)痛可有效降低晚期肝癌病人疼痛水平和血清TNF-α 及IL-6 水平

。也有研究報道嗎啡可以降低脂多糖誘導的血清TNF-α 和IL-6 的表達

。嗎啡除具有鎮(zhèn)痛效果外，還具有降低因手術(shù)等應激性因素導致的炎癥因子升高效果，并以此改善病人的預后

。本研究發(fā)現(xiàn)中、重度癌性骨痛病人治療前血清IL-6 和TNF-α 濃度較高，治療后血清IL-6 和TNF-α 濃度明顯降低，提示氫嗎啡酮除改善病人疼痛水平外，可能對病人因疼痛所產(chǎn)生的應激反應也有較好地減輕作用。但本研究中癌性骨痛病人經(jīng)氫嗎啡酮治療后血清IL-6 和TNF-α 濃度降低的機制尚不清楚，需要進一步研究。

本研究中兩組病人的不良反應發(fā)生率也提示，重度組高于中度組。對出現(xiàn)不良反應的病人入院情況資料回顧研究發(fā)現(xiàn)：部分病人在治療前即存在一些臨床癥狀，與氫嗎啡酮的不良反應相重疊。結(jié)合入院病人的常規(guī)入院日常生活能力評分，發(fā)現(xiàn)重度組病人大部分存在以下因素：長期臥床、消化系統(tǒng)腫瘤、器官功能障礙等。部分病人氫嗎啡酮治療前已經(jīng)存在惡心/嘔吐、頭暈、便秘、體位性低血壓等相關(guān)癥狀。這也是重度組較中度組不良反應發(fā)生率高的主要因素。兩組病人中均有1 例出現(xiàn)嗜睡癥狀，生命體征穩(wěn)定，能喚醒、未出現(xiàn)呼吸抑制及瞳孔變小等癥狀，1～2 天后嗜睡癥狀緩解，精神及體力情況好轉(zhuǎn)，考慮為是病人入院前疼痛嚴重影響睡眠，入院治療后疼痛減輕出現(xiàn)的“補償性睡眠”行為。重度組出現(xiàn)2 例皮膚瘙癢，不嚴重，考慮為阿片類藥物引起皮膚瘙癢，未做特殊處理，2～3 天后癥狀緩解。兩組病人均未出現(xiàn)尿潴留現(xiàn)象，中度組3 例，重度組2 例男性病人出現(xiàn)不同程度排尿困難，經(jīng)患教、口服坦洛新膠囊等對癥處理后好轉(zhuǎn)，均為男性病例考慮與男性尿道解剖結(jié)構(gòu)相關(guān)。氫嗎啡酮在?？漆t(yī)師的規(guī)范性指導下，穩(wěn)步增加劑量，未出現(xiàn)明顯劑量依賴型的不良反應發(fā)生率增高。本研究顯示：皮下自控鎮(zhèn)痛泵適用人群大多在用藥前可能就存在不同程度的消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀，所以在使用皮下自控鎮(zhèn)痛泵的同時，臨床上可以預處方阿片類藥物相關(guān)不良反應的對癥藥物或治療措施，以免引起或者加重病人原有的臨床癥狀，同時輔以全程患教，舒適護理及人文關(guān)懷，緩解病人及家屬焦慮情緒，提高依從性。初次使用阿片類藥物或者阿片藥物耐受病人同時合并呼吸系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病時，尤其需要特別關(guān)注病人的生命體征，監(jiān)測呼吸系統(tǒng)不良反應事件的發(fā)生情況并及時干預。

通過本研究發(fā)現(xiàn)：合并消化道出血、腸梗阻、吞咽困難/功能障礙、鼻飼飲食、胃/腸造瘺、胃腸道功能障礙等癥狀的病人居多，且多數(shù)已經(jīng)不適宜胃腸道給藥。以上病人的共性問題就是存在消化道功能障礙，進而影響口服藥物的吸收及生物利用度。部分病人就診時存在口服阿片藥無效加量的情況，即隨著口服阿片藥劑量增加疼痛程度未得到緩解。我們總結(jié)既往應用自控鎮(zhèn)痛泵的病人發(fā)現(xiàn)：當病人口服阿片類藥物劑量偏大(≥300 mg/24 h)/鎮(zhèn)痛效果不佳/不良反應難以耐受時，及時進行給藥途徑的轉(zhuǎn)換非常必要。皮下、靜脈或鞘內(nèi)給藥成為備選的給藥方式。氫嗎啡酮的脂溶性是嗎啡的10 倍，皮下吸收快，適用于皮下給藥。本研究中，氫嗎啡酮轉(zhuǎn)換嗎啡關(guān)系按照1:10，換算出氫嗎啡酮皮下鎮(zhèn)痛泵日劑量，又在此基礎(chǔ)上減量1/2作為起始日劑量，也是因為考慮到大部分病人可能存在無效加量、消化道功能障礙等因素，這也是臨床上皮下途徑用量比實際換算劑量偏小的原因。氫嗎啡酮皮下自控給藥是一種可持續(xù)、可動態(tài)調(diào)節(jié)的穩(wěn)定治療癌性骨痛的鎮(zhèn)痛方法。

綜上所述，鹽酸氫嗎啡酮鎮(zhèn)痛治療癌性骨痛效果明顯，且兩組病人治療后血清TNF-α 及IL-6 濃度降低，但其作用機制及分子通路還需進一步研究。疼痛緩解和血清TNF-α 和IL-6 濃度都是一個動態(tài)過程，本研究因為是回顧性分析，不足之處在于沒有持續(xù)監(jiān)測血清TNF-α 和IL-6 水平，以及相關(guān)上下游因子之間的作用機制，將在今后臨床工作中進一步完善。另外，鹽酸氫嗎啡酮應用于癌性骨痛的治療，是否可以改善病人的預后還需進一步研究。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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