曾慶想，李淳偉綜述，李嬋，徐紹坤審校

1.個體化細胞治療技術國家地方聯(lián)合工程實驗室（深圳），深圳 518067；2.深圳市標準技術研究院，深圳 518033；3.深圳市北科生物科技有限公司，深圳 518067

自2020年初，新型冠狀病毒肺炎（以下簡稱新冠肺炎）暴發(fā)以來，全球各國均在努力探索各種治療方案。根據(jù)Genetic Engineering&Biotechnology News的統(tǒng)計，截至2020年4月13日，已有60余種療法（如恢復期血漿、干細胞療法等）、161種候選藥物（磷酸氯喹和中藥制劑等）和多種疫苗正處于開發(fā)和研制中［1］，其中，干細胞用于新冠肺炎的臨床治療成為研究熱點［2-8］。

干細胞尤其是間充質干細胞可有效治療新冠肺炎的主要機制為：一是通過其免疫調節(jié)功能抑制免疫系統(tǒng)過度激活，從而抑制炎癥反應，同時可提高機體免疫力，增強抗病毒的能力；二是通過修復功能，改善微環(huán)境，促進內源性修復（如修復肺臟損傷），緩解呼吸窘迫癥狀［9］。根據(jù)中國臨床試驗注冊中心數(shù)據(jù)顯示，從2020年初至同年4月15日，國內新注冊的干細胞治療新冠肺炎相關項目已達23項。在國外，針對干細胞治療新冠肺炎的研究也較多，如美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）于2020年4月5日批準了Mesoblast Ltd.干細胞療法Ryoncil（remestemcel-L）同情用藥啟動臨床研究，用于新冠肺炎患者治療急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS），2020年4月6日批準了霍普生物科學公司的自體脂肪間充質干細胞（HBadMSCs，autologous adipose derived mesenchymal stem cells）進入Ⅱ期臨床研究。標準化是組織現(xiàn)代化生產的重要手段和必要條件，是科研、生產、應用三者之間的橋梁。一項科研成果一旦納入相應標準，就能迅速得到推廣和應用。因此，各國在不斷加強對干細胞技術深入研究的同時，也已開啟了干細胞相關標準化工作。本文就干細胞技術的應用和市場發(fā)展現(xiàn)狀及干細胞領域標準化研究進展作一綜述，以期為行業(yè)相關從業(yè)人員提供參考。

1 干細胞技術的應用及市場發(fā)展現(xiàn)狀

1.1 干細胞技術的應用現(xiàn)狀 干細胞是一類具有無限自我更新能力的細胞，能夠產生至少一種類型、高度分化的子代細胞［10］。按照分化潛能分類，干細胞可分為全能干細胞、多能干細胞、單能干細胞。干細胞具有分化成多種功能細胞的潛能，且能夠通過細胞分裂進行自我更新，因此已廣泛應用于細胞替代治療、系統(tǒng)重建、組織工程、基因治療及美容抗衰老等方面的研究，如用于治療糖尿病、軟骨生長及關節(jié)修復、腦部疾病、血液疾病等［11-20］。

近年，干細胞治療是全球生物技術最前沿的研究領域之一，各國均高度重視。1999和2000年，Science雜志連續(xù)2年將干細胞和人類基因組計劃列為當年的10大科學突破之首。2000年起，干細胞相關研究數(shù)量呈加速上漲趨勢，近10年，PubMed中“干細胞”相關研究領域文獻達24萬余篇，目前仍持續(xù)增長。根據(jù)ClinicalTrials的數(shù)據(jù)顯示，截至2020年8月5日，全球注冊的干細胞臨床研究項目有6 205項，主要分布在美國、歐洲、亞洲等國家或地區(qū)，在這些研究項目中，美國有3 074項、歐洲有1 370項（其中德國355項、法國388項、意大利289項）、中國609項［21］。

截至2022年3月，全球已上市的干細胞產品有18個，中國目前尚無干細胞產品上市［22］。在中國，干細胞治療的監(jiān)管采用“類雙軌管理模式”，國家衛(wèi)生健康委員會主要管理由醫(yī)療機構開展的臨床研究和轉化應用，國家藥品監(jiān)督管理局主要負責按照藥物完成臨床試驗后申請上市的干細胞治療產品。2017年末，國家藥監(jiān)局發(fā)布《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，明確細胞治療產品需要按照藥品相關法規(guī)進行研發(fā)和注冊申報。在國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）網站查詢的信息，截至2020年5月，共有12個干細胞藥物申請獲得國家藥監(jiān)局臨床試驗評審或默示許可。

中國干細胞產業(yè)發(fā)展速度較快，但在一些核心技術、精密儀器設備、試劑耗材等方面還依賴于從國外進口。歐美等發(fā)達國家基于長期的技術積累優(yōu)勢、結合其相對規(guī)范的行業(yè)監(jiān)管政策，可將干細胞相關研究成果快速轉化為商業(yè)化產品。總體來說，干細胞技術主要由歐美等發(fā)達國家引領，中國在該領域內有些方面略滯后，但在整體上與發(fā)達國家處于同一梯隊。

1.2 干細胞市場的發(fā)展現(xiàn)狀 近年，干細胞研究發(fā)展迅速，整個干細胞市場規(guī)模巨大，根據(jù)Global Market Insights 2019年發(fā)布的干細胞治療市場分析報告顯示，全球干細胞治療市場2018年估值約為78億美元，預計按照年復合增長率（compound annual growth rate，CAGR）10.2%（2019—2025年）估算，2025年全球市場將超過150億美元［23］。2018年的數(shù)據(jù)顯示，北美市場占據(jù)了41.5%的收入份額；亞太地區(qū)干細胞治療市場占據(jù)了20%的收入份額，且在預測的時間內（2019—2025年）將以10.8%的CARG遞增［23］。

國內干細胞產業(yè)鏈可分為上、中、下游產業(yè)3種不同的商業(yè)模式。上游產業(yè)主要以干細胞采集和存儲業(yè)務為主體，包括各類干細胞庫；中游產業(yè)主要以干細胞技術研發(fā)為主體，包括干細胞增殖、干細胞藥物研發(fā)、實驗室處理配套產品（如檢測試劑）等；下游產業(yè)包括開展干細胞治療臨床研究及應用的醫(yī)療機構。目前，我國干細胞行業(yè)仍處于起步發(fā)展階段，上游存儲產業(yè)相對成熟，但中國新生兒干細胞存儲率與發(fā)達國家相比差距較大，另外，行業(yè)中下游市場的開發(fā)還處于起步階段，未來市場空間非常廣闊。據(jù)前瞻產業(yè)研究院2019年發(fā)布的《中國干細胞醫(yī)療行業(yè)發(fā)展前景預測與投資戰(zhàn)略規(guī)劃分析報告》公開統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2012年我國干細胞醫(yī)療市場規(guī)模僅62億元，截至2017年，我國干細胞醫(yī)療市場規(guī)模增長至554億元，至2018年末，我國干細胞醫(yī)療市場規(guī)模達657億元，預測2024年，中國干細胞醫(yī)療產業(yè)市場規(guī)模將超過1 300億元［24］。

2 干細胞標準化的研究進展

2.1 國際干細胞標準化的研究進展 目前，國際上干細胞標準化工作主要在國際標準化組織生物技術標準化技術委員會（ISO／TC 276 Biotechnology）中開展，ISO／TC 276秘書處設在德國標準化協(xié)會（DeutschesInstitut für Normung，DIN）。目前，ISO／TC 276下設術語（WG1）、生物樣本庫與生物資源（WG2）、生物分析方法（WG3）、生物工藝過程（WG4）、生物數(shù)據(jù)處理及整合（WG5）5個工作組［25］。ISO／TC 276與細胞相關的標準共有18項（已發(fā)布14項），其中干細胞相關的標準4項，2020年之前關于干細胞的標準研制項目較少，近兩年相關標準的研制速度明顯加快，且主要集中在保藏用干細胞產品方面［26-29］；細胞領域其他方面的標準則主要集中在細胞治療產品的前、后端，如細胞檢測、相關設備、生產輔料相關要求及細胞治療產品運輸要求等［30］。見表1。歐美等發(fā)達國家直接關于干細胞的標準數(shù)量也較少，目前，大部分是細胞治療方面的標準，與干細胞有關聯(lián)的主要集中在檢測、管理等方面［31-37］，如AABB和FACT細胞治療認證標準，標準中涵蓋了干細胞相關要求，這兩類認證目前已應用于全球幾百家機構。見表2。2019年底，美國國家細胞制造聯(lián)盟（National Cell Manufacturing Consortium，NCMC）發(fā)布了“美國細胞制造路線圖2030”，在路線圖中列出了未來5個重點戰(zhàn)略發(fā)展方向，標準及法規(guī)支持就是其中之一［38］。

表1 與干細胞相關的ISO國際標準Tab.1 ISO international standards associated with stem cells

表2 部分國外細胞治療相關標準Tab.2 Partial standards for cell therapy abroad

2.2 國內干細胞標準化的研究進展 國內生物技術標準化技術委員會的籌建工作始于2017年，但目前還未正式成立。2015年成立的全國生物樣本標準化技術委員會（SAC／TC559），主要負責生物樣本的采集、處理、存儲、管理、分發(fā)、應用所涉及的相關技術、方法和產品相關標準的制定，與干細胞領域存在一定交集，目前一共發(fā)布11項標準，其中僅有3項標準與干細胞有關聯(lián)。通過全國標準信息公共服務平臺查詢結果顯示，國內關于干細胞方面的標準主要集中在地方標準和團體標準層面，國家標準和行業(yè)標準層面僅有少數(shù)幾個動物干細胞相關的標準［39-41］。地方標準內容主要集中在干細胞相關設施、設備及管理方面；在全國團體標準信息平臺上可以查到，干細胞相關團體標準近兩年發(fā)展速度迅速，目前已發(fā)布的干細胞相關標準近30項，其中近90%是于2020年后發(fā)布的，關注點則集中在干細胞要求、質量控制和檢定方面［42］，相關標準信息見表3。

表3 國內干細胞相關標準Tab.3 Standards for domestic stem cells

由于干細胞來源不一、類型多樣、功能復雜，在制備工藝、質控手段、應用方式、適應癥選擇等方面差異較大，標準制定復雜程度也相對較高，在干細胞產業(yè)逐步向規(guī)范化、規(guī)?；I(yè)生產過程中，大量配套標準的制定是亟待解決的問題。隨著干細胞相關產業(yè)政策的逐步開放，國內眾多企業(yè)、研究機構也在團體標準層面加快布局。

3 小結及展望

歐美發(fā)達國家標準化行業(yè)經過100多年的發(fā)展，形成了較完善的標準化管理和工作機制，標準化人才儲備充足，社會標準化意識程度較高。中國標準化工作起步較晚，標準化專業(yè)人才缺乏，社會標準化意識和參與程度低，目前，干細胞標準領域中的標準制定等相關工作與當前產業(yè)的發(fā)展速度比較，相對滯后。因此，未來在以下方面還需要加大投入：①干細胞團體標準研制。標準化改革后，我國加大了對團體標準的支持力度，國內已陸續(xù)發(fā)布了一批干細胞相關的團體標準，國際標準層面陸續(xù)有干細胞標準項目立項。現(xiàn)階段干細胞標準工作進展較慢，后續(xù)建議通過團體標準的途徑加強干細胞標準研制，在團體標準工作基礎上同步向國際標準推進，爭取為我國在干細胞產業(yè)國際競爭中掌握更多的話語權。②干細胞標準化人才儲備。干細胞行業(yè)專業(yè)人才相對缺乏，更缺少高素質的標準化專業(yè)人才。人才是標準化工作的重要基礎，在行業(yè)未來的發(fā)展過程中需要著重培養(yǎng)標準化人才隊伍，打造高水平干細胞標準化團隊，為我國干細胞標準國際化發(fā)展積累力量。③干細胞標準體系建設。目前干細胞行業(yè)還沒有建立統(tǒng)一的標準體系，干細胞標準相對缺乏，標準項目方向也比較零散。建立干細胞標準體系可以規(guī)范行業(yè)發(fā)展秩序，明確產業(yè)標準化發(fā)展方向，通過標準化引導產業(yè)健康發(fā)展。

未來，干細胞及其衍生組織器官的臨床廣泛應用必將導致一次醫(yī)學革命，各國也在不斷深入對干細胞技術的研究。在干細胞產品商業(yè)化方面，歐美發(fā)達國家占據(jù)了一定先發(fā)優(yōu)勢，但干細胞標準化工作還處在起步階段。隨著干細胞技術的日趨成熟，其工業(yè)化生產也日趨臨近，標準作為搶占國際市場的重要工具在競爭中越來越重要，提前在產業(yè)鏈相關環(huán)節(jié)進行標準布局，對未來提高我國干細胞技術和產品的競爭力和地位具有重要意義。