張雪梅 謝邦貴 陳小冰 嚴燕燕 陳求凝

新生兒血清促甲狀腺素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平增高而游離甲狀腺素血癥游離甲狀腺素（free thyroxine in blood，F(xiàn)T4）在正常參考范圍內(nèi)，稱為高TSH血癥[1]。近年來，各醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護室（neonatal intensive care unit，NICU）發(fā)展迅速，為高危兒的高TSH血癥早期發(fā)現(xiàn)提供了方便，目前治療和轉(zhuǎn)歸的研究報道漸增多[2]。既往研究表明[3]：對新生兒疾病篩查普及，新生兒的低甲狀腺素血癥（hypothyroxinemia，HT）發(fā)生率逐年提高，剛出生的體內(nèi)甲狀腺激素水平發(fā)生快速且明顯的變化，最后表現(xiàn)出正常、持續(xù)高TSH及臨床甲減多種轉(zhuǎn)歸形式。在臨床中較常見新生兒HT，其最后的轉(zhuǎn)歸結(jié)果不同，目前仍無統(tǒng)一治療新生兒HT的標準。甲狀腺激素是治療HT患兒的一種重要方式。相關(guān)研究指出[4]：周齡在2周以上患兒，TSH水平在10 mU/L以上時，需要盡早進行有效治療；若未給予相應(yīng)治療的患兒，周齡在4周時需要復(fù)查甲功，一旦結(jié)果仍然異常，此時需進行有效治療。臨床中關(guān)于瓊南地區(qū)新生兒疾病特點研究較少。本項目組對2016年1月1日—2018年12月31日瓊南地區(qū)新生兒疾病篩查并進一步檢驗血液TSH及游離甲狀腺素FT4，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例納入標準為2016年1月1日—2018年12月31日瓊南地區(qū)新生兒76 094例，確診為高促甲狀腺素血癥新生兒2 461例，男1 427例（58.0%），女1 034例（42.0%），因缺氧、發(fā)紺、黃疸、早產(chǎn)、過期產(chǎn)、母孕糖尿病、妊高癥等高危因素住院確診高危兒1 826例（74.2%），足月正常分娩患兒635例（25.8%），合并癥主要有不同程度的黃疸、哭聲低、哭鬧、便秘、腹脹、水腫、臍疝、反應(yīng)差、喂養(yǎng)困難、貧血等臨床表現(xiàn)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，患者/家屬在同意書中簽字。

1.2 方法

采用自行設(shè)計的調(diào)查表對新生兒的資料進行詳細記錄并進行分析，內(nèi)容包括：姓名、年齡、性別、民族、地址、分娩方式、孕母情況、隨訪情況等，調(diào)查問卷信度系數(shù)（Cronbach's α）為0.832；瓊南地區(qū)各產(chǎn)科醫(yī)院采取2016年1月1日—2018年12月31日新生兒出生72 h后的收集其足底血，將其滴于篩查專用濾紙上，干燥后送海南省篩查中心檢測，篩查覆蓋率99%以上，篩查測定TSH值；另一種情況是新生兒出生時或新生兒期出現(xiàn)高危因素在新生兒科住院期間直接做了確診檢查明確診斷，確診驗血瑞士羅氏E-601電化學免疫發(fā)光儀，正常參考范圍為TSH（0.34～5.6 mU/L），血清游離甲狀腺素FT4（7.86～14.41 pmol/L）。

1.3 診斷標準及處理方法

參照《先天性甲狀腺功能減低癥診療共識》[5]。血清FT4降低、TSH升高為原發(fā)性甲狀腺功能減退癥的診斷標準。血清FT4正常、TSH升高為高TSH血癥診斷標準。本研究對FT4正常、TSH在5.6 MU/L以上的高TSH血癥的新生兒給予相應(yīng)劑量的左甲狀腺片（levothyroxine tablets，L-T4）替代治療，起初給予5 μg/（kg·d），1天1次，2周后接受復(fù)查，結(jié)果正常繼續(xù)服藥，1個月、3個月、以后每3個月復(fù)診至3歲其間對兒童精神狀態(tài)正常隨訪，體格發(fā)育以《2006版世界衛(wèi)生組織兒童生長發(fā)育標準》[6]為參考標準，其頭圍、身高、體質(zhì)量均在正常參考值之間，體檢甲狀腺素無腫大、心肺及腹部未見異常。

2 結(jié)果

2.1 流行病學特征

2.1.1 瓊南地區(qū)2016—2018年高TSH血癥發(fā)病率 2016年1月1日—2018年12月31日瓊南地區(qū)新生兒76 094例，確診為高促甲狀腺素血癥新生兒2 461例，發(fā)病率每年從2.75%上升至3.65%，有上升的趨勢，見表1。

表1 瓊南地區(qū)2016—2018年高TSH血癥發(fā)病率 [例（%）]

2.1.2 瓊南地區(qū)高TSH血癥人群分布特點 瓊南地區(qū)發(fā)病率三亞占3.66%；樂東占2.51%；陵水1.89%；五指山占2.51%；保亭占2.33%；其中，三亞比例最高，見表2。

表2 瓊南地區(qū)高TSH血癥人群分布特點 [例（%）]

2.1.3 母孕期及家庭情況 2016—2018年母孕期有心情憂慮時間較長者1 752例（占71.2%），孕母在孕期保胎治療2 289例（93.0%），母孕期糖尿病嬰兒1 292例（52.5%），有2 132例（86.6%）為母孕期有甲狀腺功能異常者，母親孕期妊高癥者1 769例（71.9%），19例母親孕期有服藥治療，隨訪情況中按時隨訪有2 307例（93.74%）；父母育兒態(tài)度關(guān)注有2 337例（占95.0%）；孕期保健、營養(yǎng)較差，家庭經(jīng)濟月均收入≤5 000元1 955例（占79.4%），家庭經(jīng)濟均收入月＞5 000元506例（20.6%），孕期保健較好，營養(yǎng)好。

2.1.4 剖宮產(chǎn)原因及構(gòu)成比 高TSH血癥患兒的孕母分娩方式，因各種原因剖宮產(chǎn)者1 658例（占67.4%），有宮內(nèi)窒息史1 892例（76.9%），數(shù)據(jù)顯示以剖宮產(chǎn)、窒息史多見，陰道分娩803例（占32.9%），見表3。

表3 剖宮產(chǎn)原因及構(gòu)成比

2.2 隨訪項目

一般發(fā)育指標：頭圍、體質(zhì)量、身高；體格檢查：心肺、肝脾腎、甲狀腺、皮膚、外貌；實驗室檢查：甲狀腺功能，所有召回隨訪均檢查兒童精神狀態(tài)，體檢甲狀腺未發(fā)現(xiàn)腫大，腹部及心肺無異常。

2.3 高TSH血癥患兒結(jié)局

高促甲狀腺素血癥轉(zhuǎn)歸即為TSH水平正常、顯著甲狀腺功能減低癥與持續(xù)高甲狀腺素血癥；本研究所有高TSH血癥兒童隨訪至1～3歲，156例（6.3%）確診為永久性原發(fā)性甲狀腺功能減退癥，需要繼續(xù)服藥；1 062例（43.2%）為持續(xù)高甲狀腺素血癥，需要繼續(xù)服藥，此類患兒可以服藥2歲后試停藥，并跟蹤復(fù)查甲狀腺功能6個月（分別在停藥后半個月、1個月、3個月、5個月、6個月），一般是停藥后隨訪6個月未用藥即考慮為暫時性甲狀腺素功能低下；1 243例（50.5%）服藥過程中或未回院復(fù)診、或已自行停藥，停藥跟蹤復(fù)查TSH水平正常，生長發(fā)育正常；共有17例（0.7%）發(fā)育落后，未發(fā)現(xiàn)兒童精神狀態(tài)異常者。

3 討論

高促甲狀腺素血癥是臨床兒科一種常見疾病。高促甲狀腺素血癥發(fā)生的主要病因是小兒體內(nèi)隱性的內(nèi)分泌功能失調(diào)[7]。包括TSH不敏感綜合征、甲狀腺素不敏感綜合征和亞臨床甲狀腺功能減低在內(nèi)的一組疾病，該組病癥表現(xiàn)復(fù)雜[8]。其臨床特征表現(xiàn)為TSH水平顯著增高，F(xiàn)T4水平處于正常范圍，高促甲狀腺素血癥患兒中部分為先天性甲狀腺素血癥功能減低癥（congenital hypothyroidism，CH），該疾病是導致兒童智力發(fā)育遲緩的常見病因之一[9]。

本次研究還發(fā)現(xiàn)高TSH血癥患兒以高危兒多見：以低出生體質(zhì)量兒、早產(chǎn)兒，窒息者，母孕期母親心情憂郁者，孕母在孕期保胎治療，母孕期糖尿病嬰兒，母親因甲狀腺功能異常、妊高征、母有心臟病者多見。高危兒為何出現(xiàn)病理新生兒甲狀腺激素變化原因尚不清楚，分析原因主要有以下幾種[10]：（1）機體因疾病的作用，使其位于應(yīng)急狀態(tài)，機體代謝發(fā)生變化，外周組織中T4向轉(zhuǎn)化T3的量降低，同時加上因疾病影響，使其對甲狀腺T3、T4的生成產(chǎn)生抑制[11]。（2）部分新生兒、早產(chǎn)兒垂體-甲狀腺軸、下丘腦仍未發(fā)育成熟、母親碘缺乏或過多碘接觸、非正常甲狀腺功能等促使新生兒一過性甲狀腺素功能低下[12]。（3）藥物或溫度促使TSH升高[13]。（4）先天性甲狀腺異常，以上原因均有可能造成患兒高TSH血癥[14]。

本研究是全部患兒給予左甲狀腺片（L-T4）按5 μg（/kg·d），每日晨頓服，2周后復(fù)查結(jié)果調(diào)整藥物劑量，治療期間對患兒的甲狀腺功能進行嚴格隨訪，了解是否需要酌減藥量或停藥，隨訪2～3年，全部隨訪患兒（除了17例患兒外）一般狀況均表現(xiàn)良好，且智力發(fā)育正常。因替代療法是高TSH血癥的主要治療方式，患兒治療的依從性和治療效果與患兒父母的育兒態(tài)度、隨訪情況密切相關(guān)，血清學檢查結(jié)果提示增減藥物劑量，隨訪過程中未發(fā)現(xiàn)有造成不良反應(yīng)的情況[15]。

綜上所述，對高甲狀腺素血癥患兒進行早期的診斷和治療，在進行新生兒疾病篩查的基礎(chǔ)上，對篩查出異常的患兒實施早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期干預(yù)，對患兒的體格發(fā)育、認知能力、智力發(fā)育均具有積極意義。本研究首次對瓊南地區(qū)新生兒展開高TSH血癥流行病調(diào)查，初步掌握該地區(qū)的人群特征，跟蹤隨訪了治療患兒的精神狀態(tài)和體格發(fā)育情況，雖然樣本量不多，由于是瓊南地區(qū)少數(shù)民族海邊城市，但為衛(wèi)生計生部門建立和實施符合本地區(qū)實際情況的高促甲狀腺素血癥干預(yù)模式奠定基礎(chǔ)。