楊 丹，王漪檬，馬愛玲，馬培志（河南省人民醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450003）

地高辛作為強心苷類藥物中使用最廣泛的藥物，因其有效血藥濃度與中毒濃度接近[1-2]，且在臨床治療心衰和心律失常中發(fā)揮著不可替代的作用[3-4]，故臨床常實施血藥濃度監(jiān)測?！吨委熕幬锉O(jiān)測臨床應(yīng)用手冊》及多數(shù)指南均指出地高辛的最低有效濃度為 0.5 ng·mL-1，目標(biāo)濃度應(yīng)維持在0.5 ～ 2.0 ng·mL-1[5]。但兒童因獨特的藥動學(xué)和藥效學(xué)特征[6]，應(yīng)用時需更加注意其有效濃度范圍。本文通過統(tǒng)計臨床上兒童應(yīng)用地高辛的情況，對比不同血藥濃度區(qū)間的兒童患者年齡和性別分布，分析各濃度范圍產(chǎn)生的治療結(jié)局，探討當(dāng)兒童的血藥濃度在更低范圍時的治療效果，并探討中毒濃度，以期為臨床上不同年齡段兒童合理使用地高辛提供更精準(zhǔn)的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料

查詢2019年1月 – 2021年12月醫(yī)院應(yīng)用地高辛治療的住院兒童患者的一般資料，包括年齡、性別和地高辛血藥濃度數(shù)據(jù)。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為剛出生至14歲；②地高辛療程至少為7 d，血藥濃度已達(dá)到穩(wěn)態(tài)；③多次測定的患者，取其達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的首次結(jié)果；④采血時間為下次服藥之前。排除標(biāo)準(zhǔn)：①慢性或急性腎功能不全；②采血時間不準(zhǔn)確的患者。

1.2 試劑與儀器

地高辛試劑盒（美國西門子醫(yī)學(xué)診斷股份有限公司，批號：P2），地高辛質(zhì)控品（美國西門子醫(yī)學(xué)診斷股份有限公司，批號：40391、40392、40393），西門子全自動生化分析儀Viva-E（美國西門子醫(yī)學(xué)診斷股份有限公司），SC-3610低速離心機（安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司）。

1.3 檢測方法

將患者當(dāng)日的新鮮血液樣本置于離心機中，以5000 r·min-1離心5 min，得到血清，置于Viva-E樣品盤中測定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Excel軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行收集整理，導(dǎo)入SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用單因素方差分析；計數(shù)資料用率或構(gòu)成比表示，兩樣本的比較用χ2檢驗，P＜ 0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共納入兒童患者150例，監(jiān)測血藥濃度150例次。主要分布科室為兒童重癥監(jiān)護(hù)病房（PICU）、兒科和新生兒監(jiān)護(hù)病房（NICU），僅1例在血液內(nèi)科，詳見表1。患者原患疾病包括重癥肺炎45例（30.0%）、先天性心臟病24例（16.0%）、心肌病38例（25.3%）、心肌梗塞15例（10.0%）及心律失常28例（18.7%），臨床應(yīng)用均符合說明書適應(yīng)證。150例兒童患者中，男性76例（50.7%），血藥濃度集中分布在（1.36±0.99）ng·mL-1，女性74例（49.3%），血藥濃度集中分布在（1.26±1.02）ng·mL-1。

表1 兒童患者地高辛血藥濃度的科室分布Tab 1 Department distribution of digoxin blood drug concentration in children

2.2 性別分布

本研究所選用的地高辛檢測試劑能在0.3 ～ 5.0 ng·mL-1范圍內(nèi)對人血清地高辛濃度進(jìn)行測定，將地高辛血藥濃度分為6個區(qū)間，分別為＜ 0.3 ng·mL-1、0.3 ～ 0.5 ng·mL-1、0.5 ～ 1.5 ng·mL-1、1.5 ～ 2.0 ng·mL-1、2.0 ～ 5.0 ng·mL-1、＞ 5.0 ng·mL-1，統(tǒng)計各個區(qū)間下的性別比例。69例患者血藥濃度集中分布在0.5 ～1.5 ng·mL-1。男性血藥濃度在0.3 ～ 0.5、1.5 ～ 2.0和＞ 5.0 ng·mL-1的比例高于女性，女性血藥濃度在＜ 0.3、0.5 ～1.5和2.0 ～ 5.0 ng·mL-1的比例高于男性，見表2。

表2 地高辛血藥濃度的性別分布Tab 2 Gender distribution of digoxin blood drug concentration

2.3 患者1歲前后血藥濃度分布情況

考慮兒童1歲前為快速生長期，1歲后生長速度逐漸放緩，故對比6個濃度下，1歲前后兒童患者的血藥濃度分布情況。結(jié)果顯示，除0.3 ～ 0.5 ng·mL-1以外，1歲前患者的其他5個濃度區(qū)間所占比例均高于1歲患者，見表3。

表3 地高辛血藥濃度在患者1歲前后的分布Tab 3 Distribution of digoxin blood drug concentration around the age of one in patients

2.4 臨床治療結(jié)局

150例兒童患者中，治愈86例，病情穩(wěn)定32例，已控制27例，放棄治療2例，死亡3例[7]。血藥濃度在0.5 ～ 1.5 ng·mL-1的患者治愈率最高（69.6%），＞ 5.0 ng·mL-1的結(jié)果只在少數(shù)樣本中體現(xiàn)，且遠(yuǎn)超過中毒濃度，不考慮其治愈率。＜ 0.3和0.3 ～ 0.5 ng·mL-1兩個濃度下的治愈率、穩(wěn)定率和已控制率分別相同。詳見表4。各血藥濃度范圍的治愈率和死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。

表4 各血藥濃度范圍的治療結(jié)局Tab 4 Treatment outcomes in each blood drug concentration range

3 討論

3.1 性別和年齡對血藥濃度的影響

男性患者和女性患者在不同的血藥濃度區(qū)間有不同的分布比例，且血藥濃度的高低分布不同，說明本研究中兒童的性別因素對地高辛血藥濃度并無顯著影響。1歲前兒童患者除0.3 ～ 0.5 ng·mL-1以外的其他5個濃度區(qū)間所占比例均高于1歲后的兒童患者，說明1歲前的兒童患者更容易達(dá)到目標(biāo)濃度，也更容易發(fā)生中毒。這可能是由于患者小于1歲時，其腎功能發(fā)育不夠完善，代謝緩慢，易達(dá)到治療濃度，也容易導(dǎo)致地高辛蓄積從而中毒[8-9]。因此，對于1歲以下的患者應(yīng)用地高辛需格外謹(jǐn)慎。

3.2 最低有效濃度對治療效果的影響

有文獻(xiàn)[10]指出，地高辛有效治療血藥濃度為0.5～ 1.75 ng·mL-1，發(fā)揮最大效果且毒性最小的最佳有效濃度范圍為0.80 ～ 1.75 ng·mL-1。本研究結(jié)果顯示，血藥濃度＜ 0.3 ng·mL-1和0.3 ～ 0.5 ng·mL-1均能達(dá)到一定的治愈率、穩(wěn)定率和控制率。血藥濃度低于目標(biāo)濃度時，治愈率雖稍低，但病情也能得到穩(wěn)定和控制，這與兒童這一群體的生理特點和特殊的藥代動力學(xué)有關(guān)。因此，臨床在進(jìn)行兒童地高辛血藥濃度監(jiān)測時，不一定只根據(jù)目標(biāo)濃度來調(diào)整劑量，應(yīng)結(jié)合患者綜合情況，確定合適的血藥濃度范圍。并且，在治療目標(biāo)濃度范圍內(nèi)，雖治愈率高，但并不意味著不會發(fā)生死亡，再次說明臨床監(jiān)測地高辛血藥濃度的必要性和重要性。

3.3 中毒濃度對治療的影響

關(guān)于地高辛的中毒濃度有不同的研究，由于地高辛敏感性導(dǎo)致患者中毒的危險因素較多[11]。地高辛的安全有效血藥濃度范圍為0.5 ～ 1.1 ng·mL-1，血藥濃度＞ 1.2 ng·mL-1時會導(dǎo)致不良事件發(fā)生率明顯升高[12]。本研究結(jié)果顯示，血藥濃度在1.2 ～ 2.0 ng·mL-1時，患者并未出現(xiàn)地高辛的中毒反應(yīng)癥狀。一些研究[13-14]已在新生兒患者血清中發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性地高辛樣免疫反應(yīng)因子，這些因子在現(xiàn)有的免疫分析中會引起地高辛測定的血藥濃度升高的假象。血藥濃度在2.0 ～5.0 ng·mL-1時，雖有一定的治愈率，但患者均會出現(xiàn)心律失常、惡心嘔吐等中毒反應(yīng)，停藥后癥狀緩解。說明＞ 2.0 ng·mL-1更接近中毒濃度。這與以往研究中指出的濃度＞ 2.0 ng·mL-1易發(fā)生毒性的結(jié)論相符。

3.4 其他因素對血藥濃度的影響

本研究所統(tǒng)計的150例患者，應(yīng)用地高辛口服液和片劑兩種劑型，所給劑量均參照藥品說明書，按體重計算給藥量。應(yīng)用不同劑型主要目的是為了滿足臨床治療的不同需求，口服液與片劑雖吸收方式不同，但血藥穩(wěn)態(tài)濃度不受劑型的影響。150例患者中，聯(lián)合用藥主要包括抗菌藥物、抗病毒藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、利尿劑、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、質(zhì)子泵抑制劑等。其中能使地高辛血藥濃度增加的藥物有卡托普利、螺內(nèi)酯、氟康唑、美托洛爾、奧美拉唑。為避免地高辛中毒，我院臨床醫(yī)師多采用初始低劑量給藥，監(jiān)測血藥濃度后，根據(jù)臨床效果調(diào)整患者用藥劑量。

3.5 實現(xiàn)臨床精準(zhǔn)用藥

監(jiān)測血藥濃度雖能起到及時調(diào)整給藥量、輔助患者用藥的作用，但其監(jiān)測過程是發(fā)生在患者用藥以后，臨床醫(yī)生只能根據(jù)相關(guān)指南和經(jīng)驗開始用藥，可能會發(fā)生初始超劑量用藥導(dǎo)致中毒的情況。而基因檢測則可避免這一問題，據(jù)報道[15-16]，地高辛的血藥濃度與ABC1基因的rs1045642位點相關(guān)，TT型患者的血藥濃度比CC型患者高?；颊哂盟幥巴ㄟ^檢測基因類型，同時配合監(jiān)測血藥濃度，對臨床精準(zhǔn)個體化用藥、提高用藥安全性和有效性會產(chǎn)生更積極作用。

綜上，通過對我院測定地高辛血藥濃度的兒童患者資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者的血藥濃度低于目標(biāo)濃度時，也能達(dá)到一定的治療效果，故為實現(xiàn)合理用藥，應(yīng)結(jié)合患者實際情況，個體化調(diào)整有效血藥濃度范圍。用藥前進(jìn)行基因檢測也可為精準(zhǔn)治療提供幫助。但本研究所統(tǒng)計的兒童患者數(shù)量有限，且兒童患者病情復(fù)雜，也存在很大的個體化差異，后續(xù)需要繼續(xù)積累臨床血藥濃度數(shù)據(jù)并結(jié)合基因檢測來補充和完善。