楊晗春，成 斐，黃娟娟（三亞中心醫(yī)院/海南省第三人民醫(yī)院血液內(nèi)科，海南 三亞 572000）

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是指患者造血系統(tǒng)髓系的原始細(xì)胞出現(xiàn)惡性增殖性克隆，并具有高度異質(zhì)性。AML患者主要表現(xiàn)為出血、貧血、感染、發(fā)熱及臟器浸潤(rùn)等，對(duì)其生命造成嚴(yán)重威脅[1-3]。我國(guó)白血病的發(fā)病率為3/10萬(wàn) ～ 4/10萬(wàn)，其中老年患者占比＞ 60%，且隨著我國(guó)人口老齡化，老年AML的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[4-5]。地西他濱是一種特異性DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑在骨髓異常增生綜合征治療中具有較好效果[6-8]。研究顯示，AML患者也存在甲基化改變，這在AML的發(fā)病過(guò)程中具有重要作用。地西他濱聯(lián)合CAG方案（阿糖胞苷+阿柔比星+粒細(xì)胞刺激因子）是治療該病的常用方法[9]，老年患者由于身體機(jī)能下降，骨髓造血能力差，對(duì)藥物耐受性降低，老年AML患者應(yīng)用CAG方案的給藥劑量存在較大爭(zhēng)議。本研究對(duì)我院老年AML患者進(jìn)行了地西他濱聯(lián)合低劑量CAG治療，旨在探索更加適合老年AML患者的治療方法，為臨床確定最佳給藥劑量提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

采用前瞻性研究方法，選擇2017年10月 – 2020年3月我院收治的100例老年AML患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（50例）和觀察組（50例）。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，批件號(hào)：[2017第（09）號(hào)]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均為初次診斷為AML且未進(jìn)行化學(xué)治療，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]；②年齡＞ 60歲；③患者神志清醒且愿意配合治療；④患者或其家屬均已簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其它部位惡性腫瘤；②合并內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；③合并其它嚴(yán)重臟器疾??；④合并其它血液病，如骨髓纖維化和血友病等；⑤對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏患者；⑥精神障礙者；⑦中途失訪(fǎng)或退出研究者。

1.2 方法

給藥方案：①標(biāo)準(zhǔn)劑量CAG方案：阿糖胞苷（Actavis Italy S.p.A，規(guī)格：0.1 g，20 mg·m-2，q 12 h，ih，d1 – d14）；阿柔比星（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)，規(guī)格：20 mg，20 mg·m-2，qod，ivgtt，d1 – d4）；粒細(xì)胞刺激因子（山東科興生物制品有限公司，規(guī)格：150 μg，300 μg·m-2，qd，ih，d1 – d14）。②低劑量CAG方案：阿糖胞苷（10 mg·m-2，q 12 h，ih，d1 – d14）；阿柔比星（10 mg·m-2，qod，ivgtt，d1 – d10）；粒細(xì)胞刺激因子（300 μg·m-2，qd，ih，d1 – d14）。③地西他濱方案：地西他濱（華北制藥，規(guī)格：50 mg，10 mg·m-2，ivgtt，d1 – d5）。

化療同時(shí)給予患者保肝、止吐及營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療。當(dāng)患者WBC ＞ 20×109·L-1時(shí)，停止用藥直至白細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)；當(dāng)Hb ＜ 60 g·L-1時(shí)，給予紅細(xì)胞懸液靜脈滴注；當(dāng)PLT ＜ 20×109·L-1時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行促血小板生成素治療。

按照上述給藥方案，對(duì)照組采用地西他濱聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量CAG治療，觀察組采用地西他濱聯(lián)合低劑量CAG治療，兩組均治療14 d，隨訪(fǎng)時(shí)間為18個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

由我院檢驗(yàn)科檢測(cè)血液指標(biāo)（中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)及血紅蛋白含量）；采用流式分析儀檢測(cè)血清免疫指標(biāo)（血清CD4+和CD8+細(xì)胞數(shù)量）；記錄患者化療期間所發(fā)生的不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)、肺部感染、肝功能受損、心力衰竭、血小板減少和粒細(xì)胞減少；通過(guò)隨訪(fǎng)統(tǒng)計(jì)患者治療后18個(gè)月的總生存率。

1.4 臨床療效評(píng)價(jià)

根據(jù)《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]評(píng)估患者療效。完全緩解（complete remission，CR）：患者癥狀與體征完全消失，骨髓原始粒細(xì)胞比例＜ 5%，且血常規(guī)檢查顯示中性粒細(xì)胞和血小板處于正常范圍；部分緩解（partial remission，PR）：患者癥狀與體征明顯緩解，骨髓原始粒細(xì)胞比例在5% ～ 20%，且血常規(guī)檢查顯示中性粒細(xì)胞和血小板接近正常水平；未緩解（nonremission，NR）：患者癥狀、體征無(wú)明顯改善，甚至加重，骨髓原始粒細(xì)胞與血常規(guī)檢查結(jié)果均未滿(mǎn)足CR與PR要求。有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

研究共納入100例患者，觀察組男性29例，女性21例，患者平均年齡（68.93±5.27）歲，F(xiàn)AB分型：M2 24例，M4 10例，M5 13例，M6 3例；對(duì)照組男性29例，女性21例，患者平均年齡（68.74±5.33）歲，F(xiàn)AB分型：M2 23例，M4 11例，M5 12例，M6 4例，兩組患者一般資料經(jīng)對(duì)比無(wú)顯著性差異（P＞ 0.05）。

2.2 血液指標(biāo)

治療前，兩組患者血液中的中性粒細(xì)胞、血小板和血紅蛋白含量經(jīng)對(duì)比均無(wú)顯著性差異（P＞ 0.05）；治療后觀察組患者血紅蛋白含量顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），兩組中性粒細(xì)胞和血小板數(shù)量無(wú)顯著性差異（P＞ 0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組血液指標(biāo)對(duì)比. n = 50Tab 1 Comparison of blood indexes between the two groups. n = 50

2.3 血清免疫指標(biāo)

治療前，兩組患者血清中的CD4+和CD8+細(xì)胞數(shù)量經(jīng)對(duì)比無(wú)顯著性差異（P＞ 0.05）；治療后，觀察組患者血清中上述細(xì)胞數(shù)量顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組免疫指標(biāo)對(duì)比. n = 50Tab 2 Comparison of immune indicators between the two groups. n = 50

2.4 治療效果

經(jīng)聯(lián)合化療后，觀察組達(dá)到CR 26例（52.00%），PR 13例（26.00%），治療有效率為78.00%；對(duì)照組達(dá)到CR 25例（50.00%），PR 14例（28.00%），治療有效率為78.00%，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2= 0.016，P=0.891）。

2.5 不良反應(yīng)

經(jīng)聯(lián)合化療后，觀察組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，其中觀察組血小板減少發(fā)生率與對(duì)照組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)對(duì)比. n = 50，例次（%）Tab 3 Comparison of adverse reactions between the two groups. n = 50, case(%)

2.6 預(yù)后

患者結(jié)束治療，觀察組患者18個(gè)月總生存率為78.00%，對(duì)照組18個(gè)月總生存率為68.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 5.96，P= 0.041）。

3 討論

強(qiáng)化化療和造血干細(xì)胞移植在年輕AML患者中效果較好，但老年患者很容易出現(xiàn)化療后骨髓發(fā)育不良時(shí)間延長(zhǎng)和細(xì)胞毒藥物耐藥，且老年患者抵抗力較低，往往接受不了標(biāo)準(zhǔn)劑量化療，造成并發(fā)癥較多、預(yù)后差[10-12]。CAG化療是目前老年AML患者臨床治療的主要方式[13-14]，與地西他濱聯(lián)合使用可顯著誘導(dǎo)AML細(xì)胞的凋亡，改善疾病進(jìn)展[15]。地西他濱是唯一被FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可以通過(guò)胞苷類(lèi)似物5位嘧啶環(huán)修飾逆轉(zhuǎn)DNA甲基化過(guò)程，激活抑癌基因進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[16-18]。目前有研究顯示采用標(biāo)準(zhǔn)劑量的CAG化療在治療高齡AML患者時(shí)可誘發(fā)較高的血液毒性，并可能由于延長(zhǎng)骨髓抑制期引發(fā)患者死亡。而低劑量的CAG方案可以在保證療效的同時(shí)有效降低上述不良反應(yīng)發(fā)生率[3]。但關(guān)于地西他濱聯(lián)合不同劑量CAG化療在老年AML患者中的療效對(duì)比研究仍較少，尤其是CAG化療的具體劑量一直存在爭(zhēng)議。

本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者中的血紅蛋白含量顯著高于對(duì)照組，提示地西他濱聯(lián)合低劑量CAG與標(biāo)準(zhǔn)方案相比對(duì)老年AML患者的血液毒性作用更低。同時(shí)，治療后觀察組患者血清中的CD4+和CD8+細(xì)胞數(shù)量顯著低于對(duì)照組，提示地西他濱聯(lián)合低劑量CAG能夠更好的恢復(fù)患者的免疫功能，低劑量的CAG化療可能更適用于老年AML患者。在療效方面，兩組各項(xiàng)治療指標(biāo)對(duì)比無(wú)顯著性差異，提示地西他濱聯(lián)合低劑量CAG與標(biāo)準(zhǔn)方案相比療效相當(dāng)。這可能是由于聯(lián)合治療時(shí)地西他濱和CAG化療起到了協(xié)同作用，不僅降低了單一使用CAG容易產(chǎn)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，而且地西他濱可以通過(guò)胞苷類(lèi)似物5位嘧啶環(huán)修飾逆轉(zhuǎn)DNA甲基化過(guò)程，并最終激活抑癌基因抑制腫瘤細(xì)胞增殖。觀察組18個(gè)月生存率明顯高于對(duì)照組。此外，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，尤其是血小板減少發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，這些都提示了地西他濱聯(lián)合低劑量CAG與標(biāo)準(zhǔn)方案相比可以明顯改善患者預(yù)后，且不良反應(yīng)更少。這與以往研究[3,7]結(jié)果類(lèi)似。這一研究成果提供了一種全新的CAG化療用量參考，豐富了CAG化療在老年AML患者治療中的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。

綜上所述，相較于地西他濱聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量CAG化療，聯(lián)合低劑量CAG化療治療老年AML患者，在療效得到保證的同時(shí)，不良反應(yīng)發(fā)生率更低且預(yù)后較好，可為臨床在治療老年AML時(shí)的給藥劑量選擇提供一定循證依據(jù)。