姚曉波，肖林林，卞岍雨，羅玲玲，張 然，夏俊勇，葉山東

Graves甲亢(以下稱甲亢)是一種常見的自身免疫性內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病[1]。中性粒細(xì)胞減少(以下稱粒細(xì)胞減少)為甲亢常見并發(fā)癥[2]，也是抗甲狀腺藥物(antithyroid drugs，ATD)治療的常見不良反應(yīng)[3]，粒細(xì)胞減少可引發(fā)感染，導(dǎo)致膿毒血癥，甚至誘發(fā)甲亢危象等嚴(yán)重后果。131I治療甲亢伴有粒細(xì)胞減少既往已有報(bào)道[4]，然而甲亢自身致粒細(xì)胞減少和ATD治療后粒細(xì)胞減少的甲亢患者的臨床特點(diǎn)、131I治療的效果及對粒系造血的影響研究較少。

該文回顧性分析甲亢自身致粒細(xì)胞減少和ATD治療后粒細(xì)胞減少的甲亢患者的臨床特點(diǎn)、131I治療甲亢的近期療效及治療后粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化情況，并進(jìn)一步探討131I產(chǎn)生的電離輻射對粒系造血的影響。

1 材料與方法

1.1 病例資料選取2018年1月—2019年10月首次在安徽省立醫(yī)院行131I治療的甲亢患者144例，男22例，女122例，年齡16～79(42.28±14.75)歲，病程1月—30年，隨訪時(shí)間6～20月。其中伴有粒細(xì)胞減少的甲亢患者94例，根據(jù)病因分為HT組和ATD組；HT組為42例甲亢自身致粒細(xì)胞減少患者，包括26例未使用ATD的患者和16例停用ATD 6月以上患者；ATD組為52例ATD治療后粒細(xì)胞減少患者，停用ATD時(shí)間為(18.56±14.08)d。對照組為50例粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常的甲亢患者，其平均年齡、甲狀腺質(zhì)量、性別比與伴有粒細(xì)胞減少的患者類似。收集患者的一般臨床資料和131I治療后的隨訪資料。所有患者均符合甲亢診斷標(biāo)準(zhǔn)和131I治療適應(yīng)證，排除自主功能性甲狀腺結(jié)節(jié)、碘甲亢等其他病因所致甲狀腺功能亢進(jìn)癥，剔除因合并巨大甲狀腺腫(質(zhì)量>90 g)需分次131I治療的患者及失訪者。 甲亢自身致粒細(xì)胞減少患者的診斷已排除先天性粒細(xì)胞減少癥、慢性特發(fā)性粒細(xì)胞減少癥、急性白血病、再生障礙性貧血、藥物性粒細(xì)胞減少癥和其他導(dǎo)致粒細(xì)胞減少的自身免疫性疾病等病因。

1.3 治療方法治療前停用影響甲狀腺攝131I功能的食物至少2周，停用甲巰咪唑至少4 d、丙硫氧嘧啶2周以上。完善血、尿、糞常規(guī)，肝腎功能，血電解質(zhì)，血甲狀腺激素水平和相關(guān)抗體，甲狀腺攝131I率、核素顯像和彩色多普勒超聲等檢查，全面評估病情并排除治療禁忌證后，采用個(gè)體化劑量方案計(jì)算131I治療活度[5]，每克甲狀腺組織的131I計(jì)劃用量為2.59～4.44 MBq，并根據(jù)患者甲狀腺大小和質(zhì)地、年齡、病程和使用抗甲狀腺藥物及并發(fā)癥等情況做出調(diào)整。治療前告知患者注意事項(xiàng)并簽署治療知情同意書，空腹給予131I溶液一次性口服，囑其2 h后方可進(jìn)食。伴有粒細(xì)胞減少的患者根據(jù)病情給予利可君等升白細(xì)胞藥物治療，治療后2～4周復(fù)查血液常規(guī)、肝功能及甲狀腺激素水平等，后期復(fù)診時(shí)間根據(jù)病情確定。

1.4 療效評價(jià)131I治療甲亢的療效分為[5]：完全緩解、部分緩解、甲狀腺功能減退(甲減)、無效和復(fù)發(fā)，均以一次131I治療的效果判斷。其中完全緩解和甲減均評價(jià)為甲亢治愈，部分緩解、無效和復(fù)發(fā)均評價(jià)為甲亢未愈。

2 結(jié)果

2.1 HT組和ATD組血液系統(tǒng)異常情況HT組和ATD組輕度(≥1×109/L)、中度(0.5×109/L～1.0×109/L)、重度(<0.5×109/L)粒細(xì)胞減少的比例分別為80.95%(34/42)、19.05%(8/42)、0%(0/42)和88.46%(46/52)、7.69%(4/52)、3.85%(2/52)，均以輕度粒細(xì)胞減少更常見。見圖1A。

HT組和ATD組患者均伴有不同程度的白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板減少，其發(fā)生率分別為64.29%(27/42)、28.57%(12/42)、30.95%(13/42)和40.38%(21/52)、5.77%(3/52)、11.54%(6/52)。與HT組比較，ATD組白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板減少的發(fā)生率均較低(P<0.05)。見圖1B。

圖1 HT組和ATD組血液系統(tǒng)異常情況A：HT組和ATD組輕、中、重度粒細(xì)胞減少患者所占百分比；B：HT組和ATD組伴白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板減少情況；與HT組比較：*P<0.05

2.2 三組甲亢患者的臨床資料和131I治療效果三組患者均以中青年女性為主，三組間年齡、性別比、甲狀腺質(zhì)量、131I劑量、每克組織131I劑量及最高攝131I率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。甲亢患者FT3、FT4常超出檢測上限，根據(jù)檢測值將FT3、FT4分為輕中度增高(FT3≤20 pmol/L、FT4≤60 pmol/L)和重度增高(FT3>20 pmol/L、FT4>60 pmol/L)。與對照組比較，HT組和ATD組FT3、FT4輕中度增高患者比例均較低，F(xiàn)T3、FT4重度增高患者比例均較高；ATD組與對照組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，HT組與ATD組、對照組的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組甲亢治愈率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 三組患者的臨床資料和131I治療效果

2.3 三組患者131I治療后粒細(xì)胞計(jì)數(shù)變化HT組、ATD組和對照組131I治療后2～4周粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均較治療前增高(P<0.05)。見圖2。HT組和ATD組粒細(xì)胞基線值、131I治療后2～4周計(jì)數(shù)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者131I治療后2～4周粒細(xì)胞減少的總治愈率(粒細(xì)胞恢復(fù)率)為74.47%(70/94)，HT組和ATD組粒細(xì)胞恢復(fù)率分別為61.90%(26/42)、84.62%(44/52)，ATD組恢復(fù)率較高(P<0.05)。

圖2 三組患者131I治療后2～4周粒細(xì)胞計(jì)數(shù)變化情況與治療前基線值比較：*P<0.05

3 討論

甲亢患者常出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，其發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，可能為粒細(xì)胞循環(huán)時(shí)間減少、抗粒細(xì)胞抗體的免疫破壞等所致[2]。ATD治療后出現(xiàn)粒細(xì)胞減少可能是由甲亢本身及ATD的不良反應(yīng)雙重影響所致[6]。本研究中兩組伴有粒細(xì)胞減少的甲亢患者均以粒細(xì)胞輕度減少更常見，中、重度減少較少見，與以往的報(bào)道[3]一致。

甲亢可同時(shí)伴多個(gè)血常規(guī)指標(biāo)異常，其原因與甲亢引起的骨髓造血細(xì)胞生成減少、血細(xì)胞破壞增多、無效的紅細(xì)胞生成和鐵利用障礙等有關(guān)[7-8]。有研究[9]報(bào)道甲亢合并白細(xì)胞減少最為多見，其次為貧血，合并血小板減少較少見。本研究中HT組和ATD組均以白細(xì)胞減少較常見，紅細(xì)胞和血小板減少較少見，與上述研究結(jié)果類似；但ATD組紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板減少的發(fā)生率較低(P<0.05)，其原因可能與ATD治療后甲狀腺激素水平出現(xiàn)不同程度降低有關(guān)。有研究[10-11]表明，甲亢患者出現(xiàn)血液系統(tǒng)并發(fā)癥與甲亢的嚴(yán)重程度有關(guān)，ATD治療后甲狀腺激素水平可出現(xiàn)不同程度的下降，隨著甲亢病情減輕，紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)可迅速改善甚至恢復(fù)正常，僅少數(shù)患者可能會(huì)出現(xiàn)ATD的不良反應(yīng)而加劇上述血液系統(tǒng)異常。

131I治療是目前甲亢的首選治療方法之一，一次治愈率達(dá)70%以上[12]，且適用于伴有粒細(xì)胞減少等血液系統(tǒng)異常的甲亢治療。本研究中，伴有粒細(xì)胞減少的兩組患者均以中青年女性多見，符合甲亢的疾病特點(diǎn)。HT組、ATD組和對照組間臨床資料及甲亢治愈率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明甲亢自身致粒細(xì)胞減少和ATD治療后出現(xiàn)粒細(xì)胞減少的甲亢患者131I治療效果均與普通甲亢患者近似。與對照組比較，HT組和ATD組FT3、FT4重度增高患者比例均較高，表明甲狀腺激素水平較高的甲亢患者可能更易出現(xiàn)粒細(xì)胞減少，與Aggarwal et al[2]的研究結(jié)果一致。三組患者甲亢治愈率均高達(dá)80%以上，可能與本研究使用的131I劑量較大且剔除了合并巨大甲狀腺腫(質(zhì)量 >90 g)的患者有關(guān)。

造血組織對電離輻射比較敏感，輻射損傷后可影響機(jī)體的造血功能[13]。觀察131I治療后粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化，可了解131I產(chǎn)生的電離輻射對甲亢患者粒系造血的影響，具有較重要的臨床意義。然而，本研究結(jié)果顯示三組甲亢患者131I治療后2～4周粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均未下降，其原因?yàn)樵煅到y(tǒng)輻射損傷與輻射劑量關(guān)系密切，人體接受的輻射劑量需達(dá)50 cGy以上才可能出現(xiàn)造血系統(tǒng)功能變化和血常規(guī)指標(biāo)異常[14]，而本研究中最大的131I治療劑量僅555 MBq，骨髓相應(yīng)的吸收劑量約19.4 cGy(131I治療甲亢的骨髓吸收劑量為0.035 cGy/MBq[15])，尚不足以影響機(jī)體造血功能。

本研究中，三組甲亢患者在131I治療后2～4周粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯增高，其原因?yàn)橹委熀箅S著甲亢病情的減輕，其導(dǎo)致粒細(xì)胞減低的效應(yīng)逐漸減弱，粒細(xì)胞逐漸上升；此外，采用利可君等升白細(xì)胞藥治療可能對伴有粒細(xì)胞減低患者的粒細(xì)胞恢復(fù)起到一定的作用。盡管HT組和ATD組患者粒細(xì)胞基線值、131I治療后2～4周計(jì)數(shù)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但ATD組131I治療后2～4周粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較高，且ATD組粒細(xì)胞恢復(fù)率較高(P<0.05)，其原因考慮為：ATD組患者出現(xiàn)粒細(xì)胞減少主要為ATD的不良反應(yīng)所致，在停用ATD后粒細(xì)胞計(jì)數(shù)即可逐漸恢復(fù)；而HT組患者粒細(xì)胞減少為甲亢本身所致，131I治療后2～4周尚處于起效階段[5]，多數(shù)患者甲亢未能緩解，所以其粒細(xì)胞計(jì)數(shù)亦恢復(fù)較慢。因此，規(guī)范化的131I治療甲亢不會(huì)造成明顯的造血系統(tǒng)輻射損傷，亦不會(huì)導(dǎo)致患者粒細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)一步降低。