邵若晨 孫亞婷 任士卿

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病。急性腦干綜合征是NMOSD六大核心臨床癥狀之一，多表現(xiàn)為頭暈、復(fù)視、眼肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)等，較視神經(jīng)炎、脊髓炎、最后區(qū)綜合征明顯少見，以帕里諾綜合征為表現(xiàn)的NMOSD更為罕見，目前國內(nèi)未見相關(guān)病例報(bào)道。本文報(bào)道1例以帕里諾綜合征為首發(fā)表現(xiàn)的NMOSD患者。

1 病例報(bào)告患者女，47歲。主因“頭痛頭暈，雙眼視物模糊5 d”入院。5 d前無誘因出現(xiàn)頭暈，站立時(shí)加重，伴前額搏動(dòng)性頭痛以及視物模糊不清，無發(fā)熱、眩暈、言語障礙、吞咽困難、惡心嘔吐以及肢體麻木無力表現(xiàn)。自行口服感冒藥物無效，外院行頭顱MRI檢查提示“中腦導(dǎo)水管周圍、雙側(cè)顳葉皮層異常信號(hào)”。遂轉(zhuǎn)入作者醫(yī)院就診?；颊呒韧w健，發(fā)病前無疫苗接種史，無呼吸道感染以及腹瀉病史。入院查體：體溫36℃，血壓110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脈搏70次/min，呼吸20次/min。意識(shí)清楚，語言流利，智能檢查基本正常，心、肺、腹查體未見明顯異常。雙側(cè)瞳孔直徑3 mm，直接、間接光反射消失，會(huì)聚反射時(shí)瞳孔縮小，雙眼上視不能(圖1)，雙眼水平以及下視活動(dòng)大致正常，無眼震，余腦神經(jīng)檢查未見明顯異常。四肢肌力肌張力正常。指鼻試驗(yàn)和跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，四肢深淺感覺對(duì)稱正常，四肢腱反射對(duì)稱存在，雙側(cè)病理征陰性，腦膜刺激征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血紅細(xì)胞3.77×109/L〔正常參考值(下同)：(3.8～5.1)×109/L〕，血紅蛋白95.9 g/L(115～150 g/L)，血小板和白細(xì)胞計(jì)數(shù)分類正常。血鈉134 mmol/L(137～147 mmol/L)，血凝分析、甲狀腺功能及抗體、乙肝丙肝、梅毒及HIV抗體篩查、風(fēng)濕三項(xiàng)、紅細(xì)胞沉降率、ENA多肽抗體譜、葉酸、維生素B12水平未見明顯異常，二便常規(guī)檢查未見異常。腦脊液檢查：清亮透明，白細(xì)胞217×106/L，單核99.6%，多核0.4%，乳酸脫氫酶17.72 U/L(120～250 U/L)，蛋白0.97 g/L，糖、氯化物及乳酸水平正常。腦脊液QAlb 11.6×103(<9×103)，IgG指數(shù)0.49(<0.7)，IgG合成率-1.77 mg/dL(-9.9～3.3 mg/dL)，寡克隆區(qū)帶陰性。胸部CT、肝膽胰脾雙腎超聲、心臟彩色超聲檢查均未見明顯異常。頭顱MRI檢查：雙側(cè)丘腦、乳頭體、第三腦室中腦導(dǎo)水管周圍、右側(cè)額葉、雙側(cè)顳葉及左側(cè)枕葉斑片狀長T2高Flair信號(hào)病灶，邊緣模糊(圖2)。頭顱SWI及DWI檢查未見明顯異常信號(hào)，頭顱MRI增強(qiáng)未見明顯異常強(qiáng)化。雙眼視覺誘發(fā)電位未見異常。血和腦脊液自身免疫性腦炎抗體包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)抗體、抗富亮氨酸重復(fù)序列膠質(zhì)瘤失活蛋白1(LGI1)抗體、抗接觸蛋白相關(guān)蛋白-2(CASPR2)抗體、抗γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)抗體、抗α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體1(AMPAR1)和 AMPAR2抗體均陰性，腦脊液二代基因測序未發(fā)現(xiàn)致病病原體。細(xì)胞法測定血和腦脊液水通道蛋白4(AQP4)抗體分別為1∶100和1∶10。診斷：NMOSD。給予甲潑尼龍沖擊5 d治療并逐漸減量，患者頭暈、頭痛消失，雙眼上視麻痹稍好轉(zhuǎn)。住院10 d復(fù)查頭顱MRI提示雙側(cè)丘腦、顳葉多發(fā)長T2高Flair信號(hào)病灶較前減少(圖2)。復(fù)查腦脊液：白細(xì)胞66×106/L，蛋白0.45 g/L。給予利妥昔單抗500 mg靜點(diǎn)預(yù)防復(fù)發(fā)，出院后隨訪3個(gè)月雙眼上視基本恢復(fù)正常。

注：A：治療前T2WI像顯示中腦背側(cè)高信號(hào)(箭頭所示)；B：治療前Flair序列顯示中腦背側(cè)、雙側(cè)顳葉及第三腦室周圍多發(fā)高信號(hào)病灶(箭頭所示)；C：治療后復(fù)查T2WI像顯示中腦背側(cè)病灶縮??；D：治療后復(fù)查Flair顯示雙側(cè)顳葉以及第三腦室周圍病灶減少

2 討論帕里諾綜合征又稱背側(cè)中腦綜合征，1899年由Parinaud首先報(bào)道，其常見臨床癥狀為復(fù)視、視力模糊、視野缺損、共濟(jì)失調(diào)和斜視等，典型體征為雙眼上視麻痹、會(huì)聚回縮性眼球震顫、瞳孔光近反射分離以及眼瞼回縮[1]。Shields等[2]對(duì)40例帕里諾綜合征病例分析顯示，患者均存在雙眼上視麻痹，而會(huì)聚回縮性眼球震顫、瞳孔光近反射分離、眼瞼回縮發(fā)生率分別為87.5%、65%和20%，僅65%者同時(shí)出現(xiàn)雙眼上視麻痹、會(huì)聚回縮性眼球震顫、瞳孔光近反射分離，表明帕里諾綜合征臨床癥狀和體征具有多樣性。這可能與病變波及部位以及范圍有關(guān)，病變侵犯中腦背側(cè)內(nèi)側(cè)縱束頭端間質(zhì)核、Cajal間質(zhì)核和后聯(lián)合可導(dǎo)致上視麻痹，波及雙側(cè)中腦頂蓋前核可導(dǎo)致瞳孔光近反射分離，波及Cajal間質(zhì)核周圍神經(jīng)細(xì)胞或后聯(lián)合可引起眼瞼回縮[3]。雖然丘腦內(nèi)側(cè)病變也可導(dǎo)致雙眼上視麻痹，但多合并外展受限[4]。該例患者同時(shí)存在上視麻痹和瞳孔光近反射分離體征，無外展受限，提示中腦背側(cè)為責(zé)任病灶。結(jié)合患者M(jìn)RI影像，符合帕里諾綜合征的診斷[5]。

帕里諾綜合征常見病因?yàn)槟[瘤、腦積水、腦梗死或出血以及脫髓鞘疾病等[5]。該患者急性發(fā)病，無腦血管病危險(xiǎn)因素，顱腦DWI以及強(qiáng)化MRI未見明顯異常，無腦積水影像學(xué)表現(xiàn)，可除外腦腫瘤、腦積水以及腦血管?。换颊甙l(fā)病前無感染和疫苗接種病史，盡管腦脊液白細(xì)胞數(shù)明顯增高，但腦脊液二代基因測序以及常見自身免疫性腦炎抗體譜陰性，不考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或自身免疫性腦炎；患者既往無酗酒、素食習(xí)慣以及胃腸疾病病史，無意識(shí)障礙、精神異常、共濟(jì)失調(diào)等表現(xiàn)，故可除外硫胺素缺乏導(dǎo)致腦??；患者表現(xiàn)急性發(fā)病的腦干癥狀和體征，血和腦脊液AQP4抗體陽性，符合NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。一項(xiàng)針對(duì)89例NMOSD患者211次腦脊液檢查的研究發(fā)現(xiàn)，約50%的患者急性期腦脊液白細(xì)胞數(shù)增高，最高可達(dá)380×106/L，緩解期明顯下降[7]。該例患者復(fù)查腦脊液白細(xì)胞數(shù)雖然明顯減少，但仍高于正常，可能和腦脊液復(fù)查時(shí)間較短有關(guān)。

急性腦干綜合征是NMOSD的六大核心臨床表現(xiàn)之一。一項(xiàng)針對(duì)292例AQP4抗體陽性患者的研究顯示，以急性腦干綜合征為首發(fā)表現(xiàn)者占5.5%[8]；Kim 等[9]收集的603例NMOSD患者中17%者在病程中出現(xiàn)急性腦干綜合征；但NMOSD以中腦癥狀和體征尤其是帕里諾綜合征為首發(fā)表現(xiàn)者罕見[10]。除了延髓最后區(qū)，導(dǎo)水管周圍尤其是中腦背側(cè)也是AQP4高度表達(dá)的部位。最近研究發(fā)現(xiàn)，108例NMOSD患者中7.4%者表現(xiàn)為眩暈、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、復(fù)視、眼瞼下垂、共濟(jì)失調(diào)等中腦癥狀和體征，MRI顯示背側(cè)中腦病變，提示背側(cè)中腦病變可能是NMOSD典型的影像學(xué)病灶[11]。故臨床遇得此類患者應(yīng)懷疑NMOSD的可能，應(yīng)檢測血AQP4抗體，爭取早診斷，及時(shí)治療。