芮 麗 ,王 哲，王 劍，錢貴珍

（1.蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司，甘肅 蘭州 730046；2.蘭州蘭生血液制品有限公司，甘肅 蘭州 730046）

隨著電子技術(shù)快速發(fā)展，公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)廣泛應(yīng)用于制藥企業(yè)的各輔助生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)，國內(nèi)外對制藥行業(yè)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）相關(guān)的公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證提出了嚴(yán)格要求。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證是制藥行業(yè)在滿足患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量、數(shù)據(jù)完整性方面不可或缺的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理部分，單純的設(shè)備、工藝驗(yàn)證不再滿足現(xiàn)有計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的合規(guī)管理，自2015年12月1日GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》《驗(yàn)證與確認(rèn)》的實(shí)施[1]，制藥企業(yè)所涉及的GMP相關(guān)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證越來越得到企業(yè)的重視，并成為國家藥監(jiān)局重點(diǎn)審查對象[2]。文中以《良好自動(dòng)化生產(chǎn)實(shí)踐指南》（GAMP 5）為指導(dǎo)，依據(jù)GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》《確認(rèn)與驗(yàn)證》要求，結(jié)合實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)，對公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證進(jìn)行深入研究及實(shí)例應(yīng)用，以期為制藥企業(yè)公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證的實(shí)施提供參考。

1 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)是由軟件、硬件（固件）、網(wǎng)絡(luò)組件和可控的功能以及人員和相關(guān)文件組成，如圖1所示。根據(jù)GAMP5，又將計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)軟件分為基礎(chǔ)設(shè)施軟件、不可配置軟件、可配置軟件和定制應(yīng)用軟件4種類別，硬件分為標(biāo)準(zhǔn)硬件組件和定制內(nèi)置硬件組件[3]。

圖1 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)

2 公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)

公用自動(dòng)化系統(tǒng)通常是由多個(gè)單一設(shè)備構(gòu)成，包括上位機(jī)、打印機(jī)、HMI、PLC、變頻器、閥門、傳感器等儀器儀表及現(xiàn)場設(shè)備。單個(gè)或多個(gè)自動(dòng)化系統(tǒng)以及人員、流程、文件構(gòu)成一個(gè)完整的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。制藥企業(yè)公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)一般包括：制水系統(tǒng)、空調(diào)自控系統(tǒng)、冷庫自控系統(tǒng)、生化培養(yǎng)罐系統(tǒng)、脈動(dòng)真空滅菌器系統(tǒng)等，這些公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)為制藥企業(yè)藥品生產(chǎn)提供良好的基礎(chǔ)輔助，并和產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)聯(lián)，為了確保藥品生產(chǎn)過程符合《現(xiàn)行良好生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（CGMP），與藥品生產(chǎn)相關(guān)的公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在整個(gè)生命周期內(nèi)必須始終處于驗(yàn)證狀態(tài)并穩(wěn)定運(yùn)行[4]。目前，制藥企業(yè)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證主要參照國際制藥工程協(xié)會(huì)（ISPE）GAMP5。公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的軟件通常是為具體業(yè)務(wù)或工藝流程而定制的軟件產(chǎn)品，一般被歸類為GAMP類別4，通常采用由3個(gè)階段的規(guī)范與核實(shí)組成的驗(yàn)證方法。涵蓋這3個(gè)階段所需要的文件數(shù)量要根據(jù)系統(tǒng)的復(fù)雜性與影響來確定?？膳渲卯a(chǎn)品（類別4）的驗(yàn)證V模型，如圖2所示。

圖2 可配置產(chǎn)品的驗(yàn)證V模型

3 公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證

本研究以公用系統(tǒng)冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)為例進(jìn)行驗(yàn)證研究與應(yīng)用分析。設(shè)計(jì)的冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)包括：遠(yuǎn)程監(jiān)控系統(tǒng)、溫度控制器、調(diào)制解調(diào)器、制冷機(jī)組、冷庫等。用于儲存原材料、半成品、成品以及實(shí)驗(yàn)用品等，系統(tǒng)通過溫度控制器控制制冷機(jī)組的運(yùn)行啟停，上傳至遠(yuǎn)程監(jiān)控平臺實(shí)現(xiàn)對冷庫溫度的控制和監(jiān)視，并生成報(bào)警記錄和事件記錄，關(guān)鍵溫度參數(shù)具有歷史趨勢查詢功能。制冷機(jī)組分別由冷風(fēng)機(jī)、壓縮機(jī)、冷凝風(fēng)機(jī)以及電磁閥等組成。圖3是典型的冷庫制冷系統(tǒng)電氣控制原理圖。

圖3 冷庫制冷系統(tǒng)電氣控制原理圖

3.1 驗(yàn)證范圍確認(rèn)

GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》第四章第六條規(guī)定“計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證包括應(yīng)用程序的驗(yàn)證和基礎(chǔ)架構(gòu)的確認(rèn)，其范圍與程度應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評估。風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)當(dāng)充分考慮計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的適用范圍和用途?！盵5]本研究通過系統(tǒng)差距分析和風(fēng)險(xiǎn)評估確定冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證范圍與程度。

3.1.1 差距分析

GxP評估[6]冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)為GMP關(guān)鍵，對于GMP關(guān)鍵系統(tǒng)進(jìn)行計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證差距分析，首先通過系統(tǒng)的失效模式，分別從患者安全、產(chǎn)品質(zhì)量、數(shù)據(jù)完整性3個(gè)方面的影響性來判定系統(tǒng)影響級別，如圖4所示。

圖4 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)影響級別

通過系統(tǒng)的失效模式分析，判定冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)影響因子為中，為直接影響系統(tǒng)，根據(jù)系統(tǒng)影響級別在差距分析及驗(yàn)證措施中采取對應(yīng)的測試活動(dòng)。

差距分析采用現(xiàn)行冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)目前狀態(tài)與中國GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》、GAMP5的要求進(jìn)行對比，通過法規(guī)要求提取問題進(jìn)行分析，對提出的問題給出符合實(shí)際情況的最終結(jié)果以發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)存在的潛在差距。差距分析的執(zhí)行過程如圖5所示。

圖5 差距分析執(zhí)行過程

基于上述分析所發(fā)現(xiàn)的差距，開展相關(guān)改進(jìn)活動(dòng)在后續(xù)的驗(yàn)證及管理程序中加以處理和彌補(bǔ)，并在后續(xù)運(yùn)行階段持續(xù)進(jìn)行維護(hù)，從而使系統(tǒng)持續(xù)整體合規(guī)。

3.1.2 風(fēng)險(xiǎn)評估

對評估為直接影響的冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行關(guān)鍵部件和功能評估，對判定為關(guān)鍵性的部件和功能進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估以確定出所有的潛在危險(xiǎn)及其對產(chǎn)品的影響。首先根據(jù)部件和功能對產(chǎn)品的影響來評估其GMP關(guān)鍵程度，部件和功能的GMP影響評估以產(chǎn)品的5個(gè)質(zhì)量參數(shù)為基礎(chǔ)（功效、特性、安全、純度、質(zhì)量），對于每一項(xiàng)會(huì)對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的功能、所有提供該功能的設(shè)備、部件或儀表都?xì)w類為關(guān)鍵和非關(guān)鍵兩種。部件和功能的關(guān)鍵性評估如表1所示。

表1 部件和功能的關(guān)鍵性評估

對歸類為關(guān)鍵的部件和功能應(yīng)用失敗模式效果分析，對已經(jīng)識別的或潛在的風(fēng)險(xiǎn)及問題進(jìn)行分析，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)和維修歷史數(shù)據(jù)進(jìn)而確認(rèn)每個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性（Severity）、發(fā)生的可能性（Probability of occurrence）及可檢測性（Detection），對風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行深入的描述，并綜合上述因素確認(rèn)一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)的等級[7]。

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級與可接受標(biāo)準(zhǔn)的對應(yīng)關(guān)系，做出是否對該風(fēng)險(xiǎn)采取措施的決定，對風(fēng)險(xiǎn)級別高的關(guān)鍵部件和功能進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制，采取相應(yīng)的糾正和預(yù)防措施后使風(fēng)險(xiǎn)處于可接受程度[8]，在整個(gè)計(jì)算機(jī)化生命周期內(nèi)使系統(tǒng)處于可控狀態(tài)。

3.2 設(shè)計(jì)功能驗(yàn)證

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)設(shè)計(jì)功能（FS）驗(yàn)證包括軟件設(shè)計(jì)功能（SDS）確認(rèn)和硬件設(shè)計(jì)功能（HDS）確認(rèn)，確認(rèn)系統(tǒng)滿足用戶需求（URS）和CGMP的要求[9]。FS的編寫參照GAMP5-遵從GxP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)監(jiān)管的風(fēng)險(xiǎn)管理方法中關(guān)于計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)功能規(guī)范附錄D2。冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)FS規(guī)范文件主要包含系統(tǒng)硬件、軟件結(jié)構(gòu)，功能、數(shù)據(jù)、界面以及非功能屬性等。

3.2.1 硬件設(shè)計(jì)功能確認(rèn)

冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)硬件包括：操作員站上位機(jī)（主機(jī)、顯示器、鍵盤等）、現(xiàn)場溫度控制器、調(diào)制解調(diào)器、制冷機(jī)組、冷庫主體等主要部件。硬件功能確認(rèn)需要對評估為計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的關(guān)鍵部件進(jìn)行規(guī)格型號、供應(yīng)商、技術(shù)參數(shù)的確認(rèn)。確認(rèn)冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)滿足最初的硬件設(shè)計(jì)要求和用戶需求以及符合相關(guān)法規(guī)，并在實(shí)際運(yùn)行過程中始終保持高效且符合現(xiàn)階段自動(dòng)化系統(tǒng)技術(shù)要求。冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)硬件結(jié)構(gòu)如圖6所示。

圖6 冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)硬件結(jié)構(gòu)

3.2.2 軟件設(shè)計(jì)功能確認(rèn)

軟件設(shè)計(jì)功能確認(rèn)通常包括：軟件結(jié)構(gòu)、系統(tǒng)控制功能、數(shù)據(jù)處理功能、人機(jī)界面、系統(tǒng)訪問控制、系統(tǒng)安全，以及系統(tǒng)備份恢復(fù)等。對冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)軟件功能進(jìn)行確認(rèn)使其滿足最初的軟件設(shè)計(jì)要求和用戶需求以及符合相關(guān)法規(guī)，并符合現(xiàn)階段系統(tǒng)智能化管理。

3.3 驗(yàn)證方案確認(rèn)

根據(jù)中國GMP附錄（2010修訂）《確認(rèn)與驗(yàn)證》《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》的要求，通過驗(yàn)證方案對運(yùn)行階段的冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行再次確認(rèn)，以符合現(xiàn)行中國GMP（2010修訂）法規(guī)要求并保證系統(tǒng)正常、可靠地運(yùn)行，以確保產(chǎn)品的存儲穩(wěn)定性，使冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在運(yùn)行階段始終保持驗(yàn)證狀態(tài)。

驗(yàn)證確認(rèn)方案包含：安裝確認(rèn)（IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（OQ）和性能確認(rèn)（PQ），具體見表2。

表2 驗(yàn)證方案確認(rèn)內(nèi)容

3.4 驗(yàn)證確認(rèn)及報(bào)告階段

驗(yàn)證確認(rèn)階段主要是對驗(yàn)證確認(rèn)方案的實(shí)施，根據(jù)冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的功能規(guī)范要求，通過一系列的測試手段，確認(rèn)系統(tǒng)硬件、軟件功能滿足設(shè)計(jì)要求、相關(guān)文件處于可控狀態(tài)、系統(tǒng)運(yùn)行性能穩(wěn)定可靠，滿足計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)相關(guān)法規(guī)要求。

驗(yàn)證確認(rèn)完成后，對確認(rèn)方案范圍、確認(rèn)方案項(xiàng)目執(zhí)行情況、項(xiàng)目完成情況以及偏差與變更情況進(jìn)行總結(jié)得出結(jié)論，并依據(jù)中國GMP（2010修訂）第九十條規(guī)定“應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期對生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)當(dāng)涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使用范圍?！?，中國GMP（2010修訂）附錄《確認(rèn)與驗(yàn)證》第十六條規(guī)定“運(yùn)行確認(rèn)完成后，應(yīng)當(dāng)建立必要的操作、清潔、校準(zhǔn)和預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)的操作規(guī)程，并對相關(guān)人員培訓(xùn)?！币约爸袊鳪MP（2010修訂）附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》第二十條規(guī)定“企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立應(yīng)急方案，以便系統(tǒng)出現(xiàn)損壞時(shí)啟用。應(yīng)急方案啟用的及時(shí)性應(yīng)當(dāng)與需要使用該方案的緊急程度相關(guān)?！钡认嚓P(guān)要求，對冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)提出運(yùn)行維護(hù)建議以滿足法規(guī)要求使冷庫計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)始終處于驗(yàn)證狀態(tài)，形成最終的確認(rèn)報(bào)告。

4 結(jié)論

制藥企業(yè)公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)運(yùn)行多年，自GMP附錄《計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)》2015年12月1日施行以來，制藥企業(yè)在這方面的驗(yàn)證還不夠充分，本研究對運(yùn)行階段的公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證實(shí)施進(jìn)行深入研究分析，使公用設(shè)施計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)在滿足GMP法規(guī)要求的基礎(chǔ)上，對提升企業(yè)運(yùn)營效益、降低管理成本做出突出的貢獻(xiàn)。