王益勤，王建六

據(jù)臨床流行病學統(tǒng)計，子宮內(nèi)膜癌(endometrial cancer,EC)發(fā)病呈現(xiàn)逐年增高趨勢[1]。年輕育齡婦女的發(fā)病率也在增加，40歲以下女性占3%～14%[2]，高達70%的育齡期患者確診時仍未生育[3]。EC患者保留生育功能治療，成為婦科腫瘤生殖領域的研究重點。近些年，隨著治療經(jīng)驗和循證醫(yī)學證據(jù)的積累，EC保留生育功能治療取得了較大進展，本文就治療現(xiàn)狀和最新進展進行概述。

1 子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療現(xiàn)狀

1.1 保留生育功能的適應證

大多數(shù)年輕EC患者為早期，預后較好。參照中華醫(yī)學會婦科腫瘤分會及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南，國內(nèi)EC保留生育功能治療專家共識進一步提出，保留生育功能的適應證為：① 年齡≤ 40歲，有強烈的生育愿望(年齡40～45歲需充分知情)；② 病理類型為G1 子宮內(nèi)膜樣腺癌；③ 影像學檢查證實腫瘤局限在子宮內(nèi)膜；④ ER、PR均陽性表達；⑤ 血清CA125正常；⑥ 無孕激素治療禁忌證；⑦ 治療前評估生育功能，無其他生育障礙因素；⑧ 簽署知情同意書，并有較好的隨訪條件[4]。

1.2 保留生育功能的治療方案

1.2.1 口服大劑量孕激素 常用藥物為甲羥孕酮250～500 mg/d 口服，或甲地孕酮160～320 mg/d 口服，治療期間可根據(jù)有無異常陰道流血、經(jīng)陰道B超子宮內(nèi)膜厚度等調(diào)整藥物劑量[5]。文獻報道大劑量孕激素治療的完全緩解(complete response,CR)率為70.7%～81.1%，中位治療時間為6個月，孕激素治療 12 個月后反應達平臺期，治療12個月及24個月緩解率分別為78.0% 和81.4%[6]；治療后復發(fā)率為21.0%～42.4%[7]。相較于單純孕激素用藥，宮腔鏡下病灶切除聯(lián)合孕激素治療有更高的CR率(95.3%)，更低的復發(fā)率(14.1%)和較高的妊娠率(47.8%)[8]。邢艷等[9]的回顧性研究納入了92例子宮內(nèi)膜非典型增生(atypical hyperplasia,AH)及27例IA期EC患者，行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜診刮術聯(lián)合孕激素治療，CR率為89.9%(107/119)，復發(fā)率為24.3%(26/107)，妊娠率及生育率分別為39.1%(25/64)、31.3%(20/64)。

1.2.2 宮內(nèi)孕激素治療即左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel intrauterine system,LNG-IUS) 與口服孕激素相比，左炔諾孕酮在子宮腔內(nèi)的釋放減少了全身用藥帶來的不良作用，如體重增加、血栓形成風險等；另外，由于不需要連續(xù)口服用藥，患者依從性更好。RCT研究顯示，LNG-IUS及口服孕激素用于AH，二者療效相近[10]。有一項Meta分析，對來自14項研究的189例子宮內(nèi)膜AH患者應用LNG-IUS與口服孕激素相比，有更高的CR率(90% vs 69%；P=0.03)[11]。中華婦產(chǎn)科學會、英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學院指南均推薦 LNG-IUS 作為子宮內(nèi)膜AH的一線保守治療[12]。自2014年以來，NCCN指南將 LNG-IUS 添加作為 EC患者保留生育功能的治療選擇之一。目前LNG-IUS單獨用于EC的資料有限，尚不能證明其有效性及安全性，EC 中單獨使用LNG-IUS報告的CR率為22%～81.3%[13]。一項回顧性研究顯示，LNG-IUS用于子宮內(nèi)膜AH及EC的緩解率分別為80%(12/15)、67%(6/9)[14]。回顧性研究顯示，LNG-IUS單獨使用治療子宮內(nèi)膜AH、ECG1及ECG2的CR率分別為89.3% (25/28)、81.3%(13/16)及75%(3/4)[15]。最近一項前瞻研究也顯示，LNG-IUS治療子宮內(nèi)膜AH的CR率顯著高于EC患者(90.6% vs 66.7%)[16]。因此，關于LNG-IUS用于子宮內(nèi)膜AH的效果較為明確，而用于治療EC，有待積累更多經(jīng)驗。

1.2.3 促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)聯(lián)合方案 LNG-IUS聯(lián)合GnRHa方案治療IA期EC患者，可獲得與口服孕激素相近的療效：CR率72.9%，復發(fā)率11%，妊娠率56%[7]。GnRHa聯(lián)合LNG-IUS或來曲唑治療29例EC和子宮內(nèi)膜AH患者，兩組的CR率分別為88.2%和100%，中位治療達CR時間分別為4.5和5.0個月，中位隨訪18.7個月，兩組的復發(fā)率分別為8.3%和5.9%，具有較好的治療效果[17]。另一項前瞻性研究，對ECG1患者采用LNG-IUS聯(lián)合GnRHa治療，CR率為72%(23/32)，中位隨訪17個月，復發(fā)率僅為8.7%(2/23)。另外一項小樣本的研究，對6例肥胖EC患者，平均BMI為(35.0±1.4)kg/m2，予GnRHa聯(lián)合來曲唑(2.5 mg/d)方案，CR率為100%，中位隨訪4年，無一例復發(fā)(0/6)[18]。

1.2.4 二甲雙胍聯(lián)合方案 二甲雙胍在EC保留生育功能治療中的使用獲益結論不一。一項前瞻性研究證明，二甲雙胍對于子宮內(nèi)膜AH治療可以提高16周的CR率(39.6% vs 20.4%,P=0.04)，但是EC患者中無顯著獲益[19]。有研究認為，孕激素聯(lián)合二甲雙胍治療用于EC患者，隨訪38個月，復發(fā)率顯著降低至10%[20]。也有回顧性研究表明，無論孕激素是否聯(lián)合二甲雙胍，兩組患者的緩解率和達緩解時間無差異[21]。因此二甲雙胍對于在EC保育治療中的獲益尚待進一步研究。

1.3 療效影響因素

EC較子宮內(nèi)膜AH患者的治療療效更差，緩解所需時間更長，治療3個月時的CR率EC組患者更低，而隨著治療時間的延長，兩組之間的差異越來越小，治療9個月時兩組CR率差異無統(tǒng)計學意義[22]。超重(BMI≥25 kg/m2)與更長的治療達CR時間相關[23-24]；合并胰島素抵抗(insulin resistance,IR)也是顯著延長達CR時間的因素[23]。

EC相較于子宮內(nèi)膜AH復發(fā)風險升高[25]，并且更早出現(xiàn)復發(fā)(13個月 vs 24個月)[22]。BMI過高、合并糖尿病，也是復發(fā)的危險因素[24,26]。維持治療是預防復發(fā)的保護因素。因此，建議完成保留生育功能治療后，盡早妊娠，如暫時無妊娠意愿或在等待妊娠過程中，應使用維持治療的方法盡量降低復發(fā)險[26]。

1.4 保留生育治療后妊娠問題

1.4.1 影響妊娠的因素 早期EC患者保留生育治療后自然妊娠成功率低，妊娠率為26.8%～73.3%，活產(chǎn)率為20.5%～45.6%[27-28]，與患者多合并肥胖、糖尿病、多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)及其他排卵功能障礙疾病有關。年齡<35歲是影響妊娠成功率的獨立因素[29]，高齡患者應在治療前評估生育力并充分溝通保留生育治療后的妊娠機會。合并IR的接受保留生育治療的子宮內(nèi)膜AH及EC患者，其妊娠率低于未合并IR的患者(40.9% vs 65.9%)[29]，可以對合并IR的患者聯(lián)合二甲雙胍治療。肥胖影響子宮內(nèi)膜AH及EC患者治療后的妊娠結局，而減重可以提高CR率、妊娠率及分娩率[30]。反復診刮可導致內(nèi)膜變薄以及著床率降低，影響內(nèi)膜容受性[31]，減少宮腔鏡檢查次數(shù)、較厚的增生期子宮內(nèi)膜厚度，則是妊娠的有利因素[32]。

1.4.2 輔助生殖技術 輔助生殖技術可提高妊娠率，患者受孕率顯著高于自然妊娠組(39.4% vs 14.9%)[33]。另外，由于妊娠是復發(fā)的保護因素，妊娠組患者的復發(fā)率較未妊娠組更低(16.7% vs 40.6%)[32]，因而建議期待自然妊娠3個月后，應該進行積極輔助生殖。促排卵期間的雌激素水平、用藥方案及促性腺激素總劑量與疾病復發(fā)無關[34]。但是由于EC發(fā)病與雌激素有關，建議采用來曲唑聯(lián)合促性腺激素的卵巢刺激方案，可控制在較低的雌激素水平；另外促排卵過程中可考慮使用LNG-IUS，對子宮內(nèi)膜提供進一步的保護作用。

總之，子宮內(nèi)膜AH和EC患者保留生育功能治療存在“二高”和“二低”的問題，規(guī)范藥物治療后腫瘤緩解率高，但復發(fā)率也較高，腫瘤CR后存在妊娠率低和活產(chǎn)率低的問題，因此，需要繼續(xù)深入探討。

2 子宮內(nèi)膜癌保留生育功能治療進展

2.1 保留生育功能的一線治療方案

EC保留生育功能治療的經(jīng)典方案是口服大劑量孕激素，但不同患者合并有不同的影響治療效果的因素，因此應探索個體化一線治療方案。① 對于肥胖、肝功能異常、高凝傾向的患者，合并子宮腺肌病及子宮肌瘤，或有乳腺癌病史不適合孕激素方案的患者，可以選用GnRHa聯(lián)合來曲唑方案;② 對于有肥胖、肝功能異常，暫時未婚或短期內(nèi)無生育計劃者，可以選用GnRHa聯(lián)合LNG-IUS方案;③ 對合并血糖異常、IR、PCOS的患者，可以選用二甲雙胍聯(lián)合口服避孕藥方案，以改善IR。

北京協(xié)和醫(yī)院使用GnRHa聯(lián)合來曲唑或LNG-IUS方案治療60例子宮內(nèi)膜AH及EC患者，獲得較好的CR率，治療時間與口服孕激素方案相近，CR率分別96.7%和93.3%，達CR的中位時間分別是(5.6±3.1)月和(7.9±3.8)月[35]。另外對于肥胖患者，采用GnRHa聯(lián)合來曲唑方案也可以獲得滿意的緩解率和妊娠率[18]。但也需要注意GnRHa方案的不良作用，包括潮熱出汗等低雌激素癥狀。目前，比較不同治療方案療效的相關臨床試驗正在開展(NCT05247268,NCT05316935,NCT03463252)，期待將來為EC患者進行個體化的治療方案制定。

2.2 特殊情況患者保留生育功能治療

2.2.1 復發(fā)患者的再保育治療 歐洲婦科腫瘤學會(ESGO)對于初始治療有效后復發(fā)的EC患者，認為繼續(xù)孕激素治療仍然有效[36]。He Y等[37]對25例復發(fā)患者進行回顧性分析，84%的患者經(jīng)過中位治療5個月時間達到CR，復發(fā)患者仍然有較高的妊娠率(8/12)及分娩率(6/12)；但是二次復發(fā)率為38.1%。近期一項總結80例復發(fā)后再次保留生育治療的患者結果顯示，88.6%患者獲得CR，中位緩解時間為6個月，妊娠率及分娩率分別為26.5%及14.3%；再復發(fā)率及中位再復發(fā)時間為31%及12個月；值得注意的是，10例二次復發(fā)的患者中7例第3次獲得CR。復發(fā)后可重復治療幾次尚無證據(jù)，多次復發(fā)患者不建議保留生育功能。

2.2.2 肌層浸潤患者的保育治療 英國婦科腫瘤協(xié)會(BGCS)及中國研究型學會專家共識提出，可對充分評估后的淺肌層侵犯患者嘗試保留生育治療[4,38]，其余大部分指南均不推薦有肌層侵犯的患者進行保留生育功能治療。Casadio P等[39]一篇小樣本研究對5例EC G1淺肌層浸潤患者進行保育治療，5例患者均達CR，3/5患者出現(xiàn)復發(fā)。在Park JY等[40]的多中心研究報道中，G1IA期EC伴有淺肌層浸潤的23例患者，接受了口服MPA或MA的保留生育治療，CR率為73.9%(17/23)，復發(fā)率為47.1%(8/17)。因此，存在肌層侵犯患者的保留生育治療資料十分有限，侵犯肌層的程度對于適應證的選擇、治療后的妊娠結局和長期安全性，都需要進一步研究。

2.2.3 中分化患者的保留生育治療 ESGO指南對G2分化EC患者，建議采用口服孕激素與LNG-IUS的聯(lián)合方案治療，并建議由有經(jīng)驗的婦科腫瘤醫(yī)生決策[41]?；仡櫺匝芯勘砻鳎珿2分化EC患者經(jīng)過保留生育治療，74%患者獲得CR，中位CR時間為6個月，然而復發(fā)率較高，為41%，活產(chǎn)率為30%(3/10)[42]。另一篇研究認為，G2分化EC患者相較于G1分化、子宮內(nèi)膜AH患者，保留生育治療的緩解率無差別，但是達CR時間更長(8個月 vs 6,4個月)[43]。一篇多中心研究中報道G2 EC患者的CR率為76.5%(13/17)，復發(fā)率為23.1%(3/17)，并且能獲得50%(3/6)的妊娠率[40]。因此對于G2分化EC患者進行保留生育治療，能夠獲得較高的CR率和一定的妊娠率，將來有待對G2分化EC保留生育治療患者的長期結局進行隨訪，以提供更多治療安全性方面的依據(jù)。

2.3 分子分型與子宮內(nèi)膜癌保留生育

隨著腫瘤分子特征研究的深入，癌癥基因組圖譜(TCGA)、ProMisE、TransPORTEC 3種根據(jù)基因特征的分型，將EC分為4類：POLE突變型，高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI-H)/dMMR型，低拷貝數(shù)型(CNL)/TP53野生型/無特異分子譜型(NSMP)和高拷貝數(shù)型(CNH)/TP53突變型。上述4型在年輕患者中的發(fā)生率依次為TP53野生型為64%，即大多數(shù)保留生育患者為該分型；dMMR型19%，POLE突變型13%,TP53突變型4%[44]。一項對≤55歲的EC及子宮內(nèi)膜AH患者的回顧性分析顯示，6例(7%)患者免疫組化為dMMR，其孕激素治療的緩解率顯著低于MMR正常組(0/6 vs 53%,P=0.028)[45]。一項韓國的回顧性研究顯示，分子分型為dMMR的患者孕激素療效顯著差于TP53野生型患者[44]。但是目前對于MSI-H患者是否是保留生育治療的絕對禁忌，其有效的治療方案及結局，具有較大爭議。分子分型對于EC保留生育治療的重要意義在于提示預后、預測孕激素反應，目前其應用于保留生育治療缺少更多數(shù)據(jù)支持，未來期望基于分子特征，做出保留生育治療適應證和方案的最佳選擇。

年輕EC患者保留生育功能治療，經(jīng)過國內(nèi)外幾十年的經(jīng)驗積累，目前診治方案較為成熟，腫瘤和妊娠結局良好。對療效影響因素的識別和積極干預，有助于提高保留生育治療療效。依據(jù)患者個體特征，選用個體化的治療方案是未來研究的方向。另外，對特殊情況患者的保留生育治療探索，有待深入觀察研究。借助先進的分子病理技術，更加精準地篩選優(yōu)選適宜保留生育的患者，也是我們應該關注的方向。