魏愛芹，郭曉敏

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）是一組炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的總稱，與神經(jīng)元自身抗體或中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫的其他生物標(biāo)志物相關(guān)［1］，常累及皮質(zhì)或深灰質(zhì)，可累及或不累及白質(zhì)、腦膜或脊髓［2］。AE患者臨床上主要表現(xiàn)為行為和精神癥狀、自主神經(jīng)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙和癲癇發(fā)作等癥狀［3］，但少見以非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)（nonconvulsive status epilepticus，NCSE）為主要表現(xiàn)的患者。AE的類型眾多，2007年DALMAU等［4］初次報(bào)道了抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）腦炎，其臨床表型至今仍在不斷擴(kuò)大和豐富，但抗Amphiphysin抗體相關(guān)AE并不常見。本文報(bào)道陜西省人民醫(yī)院收治的1例以NCSE為主要表現(xiàn)的抗Amphiphysin抗體相關(guān)AE患者的診療經(jīng)過，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以加強(qiáng)臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，25歲，因“間斷發(fā)熱1周，發(fā)作性抽搐10 h”于2021-07-12就診于陜西省人民醫(yī)院。2021-07-05因“扁桃體炎后發(fā)熱”就診于外院，體溫最高39.5 ℃，伴咽痛、頭痛，先后給予頭孢呋辛、左氧氟沙星輸液治療，體溫較前下降。2021-07-08患者逐漸出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、近事記憶力減退，但仍可繼續(xù)上班，同事反映工作時(shí)與大家交流減少，有時(shí)無目的地做一些與工作無關(guān)的事情。2021-07-12患者睡眠中突然出現(xiàn)意識(shí)喪失，四肢抽搐，牙關(guān)緊閉，雙眼上翻，口吐白沫，持續(xù)約1 min后緩解，共發(fā)作2次，間隔10 min。既往史：10年前曾患病毒性腦炎，未遺留后遺癥；個(gè)人史、家族史無特殊。入院查體：體溫37.3 ℃，脈搏97次/min，呼吸頻率19次/min，血壓107/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。心肺腹無異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清楚，言語欠清，記憶力（工作相關(guān)記憶）、計(jì)算力減退，顱神經(jīng)查體（-），四肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力正常，感覺系統(tǒng)及共濟(jì)系統(tǒng)查體無異常，病理征未引出，腱反射正常，腦膜刺激征（-）。實(shí)驗(yàn)室檢查顯示：紅細(xì)胞沉降率（erthrocyte sedimentation，ESR）為22 mm/1 h（參考范圍0～20 mm/1 h）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）為7.54 mg/L（參考范圍0～5.00 mg/L），丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）為197 U/L（參考范圍7～40 U/L），天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）為113 U/L（參考范圍13～35 U/L）；血常規(guī)、凝血指標(biāo)、腎功能、血清/腦脊液AE抗體譜檢測(cè)、腦脊液副腫瘤綜合征抗體譜檢測(cè)均無明顯異常；血清副腫瘤綜合征抗體譜檢測(cè)顯示，抗Amphiphysin抗體IgG（+）（采用免疫印跡法檢測(cè)），見表1。二代基因測(cè)序DNA+RNA：陰性。胸部、腹部、盆腔CT和乳腺B超、鉬靶X線攝影檢查及婦科B超檢查均無明顯異常。腰椎穿刺腦脊液壓力＞300 mm H2O（1 mm H2O=0.009 8 kPa）。腦脊液常規(guī)檢查顯示：細(xì)胞數(shù)12×106/L，以單核細(xì)胞為主；腦脊液生化檢查顯示：氯為134 mmol/L（參考范圍120～132 mmol/L），葡萄糖、蛋白質(zhì)正常。顱腦MRI檢查顯示，雙側(cè)額顳島葉局部皮質(zhì)似略腫脹，呈略高信號(hào)，見圖1。腦電圖檢查顯示，全腦區(qū)以彌漫性分布的1.0～3.5次/s的高波幅δ節(jié)律為背景，有時(shí)雙側(cè)腦波不同步，右側(cè)慢波更明顯，見圖2。軀干PET-CT檢查顯示：甲狀腺右葉低密度影，伴高代謝，不除外腫瘤性病變，見圖3。甲狀腺病理檢查顯示，甲狀腺右葉及峽部乳頭狀癌，最大直徑約1.3 cm，甲狀腺左葉未見癌組織，周圍淋巴結(jié)未見癌轉(zhuǎn)移，見圖4。免疫組化檢查顯示：細(xì)胞角蛋白19（cytokeratin-19，CK19）（+），半乳糖凝集素3（galectin-3，CAL3）（+），CD56（-），MC（+），BRAF（+），Ki-67指數(shù)約5%。診斷：（1）抗Amphiphysin抗體相關(guān)AE；（2）NCSE；（3）甲狀腺乳頭狀癌；（4）左側(cè)上頜竇炎；（5）腎結(jié)石（左側(cè)）。治療經(jīng)過：入院后給予免疫治療〔激素沖擊（甲強(qiáng)龍1 000 mg/d，靜脈滴注，每3 d用藥劑量減一半）+靜脈注射用免疫球蛋白（intravenous immunogloblin，IVIg）（0.4 g·kg-1·d-1，靜脈滴注5 d）〕、減輕腦水腫等治療，患者反應(yīng)力、記憶力均較前明顯好轉(zhuǎn)。2021-07-19患者行腦電圖檢查時(shí)，出現(xiàn)發(fā)作性不愿交流，雙眼上視，無牙關(guān)緊閉、肢體抽搐等癥狀，持續(xù)約2 min；12 h腦電圖監(jiān)測(cè)共記錄大腦異常放電20余次，其中最長(zhǎng)時(shí)間10多分鐘。給予地西泮5 mg靜脈推注后，癥狀明顯緩解，復(fù)查腦電圖顯示大腦異常放電消失，后持續(xù)給予丙戊酸鈉注射液25～45 mg/kg微泵輸入（速度6 mg·kg-1·min-1）抗癲癇治療。2021-07-23患者癥狀仍反復(fù)出現(xiàn)，表現(xiàn)為雙眼睜大，瞬目減少，呼之不應(yīng)，持續(xù)時(shí)間數(shù)秒至數(shù)分鐘不等，依據(jù)2017年《中國自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》［5］，停用丙戊酸鈉注射液，調(diào)整為咪達(dá)唑侖注射液（3 ml/h，2 d后改為1 ml/h，1 d后停藥）持續(xù)泵入+口服丙戊酸鈉片〔200 mg/次，2次/d（早、中各1次）〕+丙戊酸鈉緩釋片（500 mg/次，1次/晚）治療。2021-07-31復(fù)查腦電圖正常，患者癥狀好轉(zhuǎn)后于2021-08-02出院?；颊叱鲈汉蠼o予潑尼松片（70 mg/d，每2周減5 mg，逐步遞減）+丙戊酸鈉片〔200 mg/次，2次/d（早、中各1次）〕+丙戊酸鈉緩釋片（500 mg/次，1次/晚）治療。出院后2個(gè)月患者行甲狀腺右葉及峽部切除術(shù)；出院后6個(gè)月潑尼松減量至10 mg/d，癲癇未再發(fā)作，復(fù)查顱腦MRI顯示雙側(cè)額顳島葉腫脹較入院時(shí)略減輕。

圖1 患者入院時(shí)顱腦MRI檢查結(jié)果Figure 1 Results of brain MRI examination of the patient at admission

圖2 患者腦電圖檢查結(jié)果Figure 2 EEG examination results of the patient

圖3 患者軀干PET-CT檢查結(jié)果Figure 3 Results of PET-CT examination of the patient's trunk

圖4 甲狀腺病理檢查結(jié)果Figure 4 Results of thyroid pathological examination

表1 血清副腫瘤綜合征抗體譜檢測(cè)結(jié)果Table 1 Results of serum paraneoplastic syndrome antibody profile

2 討論

AE是一組非感染性、炎性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的總稱，多表現(xiàn)為急性或亞急性發(fā)作的記憶缺陷、精神癥狀及癲癇發(fā)作等。AE相關(guān)抗體根據(jù)抗原的位置分為兩組，一組為抗神經(jīng)元表面受體的自身抗體，包括最常見的抗NMDAR抗體、抗富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活1蛋白抗體、抗γ-氨基丁酸B型受體抗體等；另一組為抗神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗原的自身抗體，包括副腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的抗體如抗Hu、Yo、Ri、Amphiphysin、坍塌反應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白5抗體等［6］。后者似乎主要由細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)，患者常伴有腫瘤的發(fā)生，預(yù)后較差，且對(duì)免疫治療效果不佳。相反，前者似乎是直接致病的，患者對(duì)多模式免疫治療反應(yīng)大，可伴或不伴腫瘤的發(fā)生［7-8］。

AE是新發(fā)癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)的原因［9］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，超過70%的AE患者在病程中會(huì)出現(xiàn)癲癇發(fā)作，且多表現(xiàn)為局灶性發(fā)作［10］，但以NCSE為主要表現(xiàn)的患者很少有相關(guān)報(bào)道。對(duì)于NCSE目前國際上尚無統(tǒng)一的定義，有學(xué)者將其定義為持續(xù)的癲癇發(fā)作狀態(tài)，或多次無驚厥的癲癇發(fā)作，且腦電圖檢查顯示癲癇活動(dòng)至少30 min未恢復(fù)到基線水平，患者的臨床表現(xiàn)高度多變［11］，包括認(rèn)知障礙、語言障礙，輕微的面部、軀干或肢體抽搐，頭或眼偏斜以及包括漫游、幻覺、恐懼和狂喜在內(nèi)的奇怪行為［12］。也有學(xué)者認(rèn)為NCSE的定義應(yīng)該包括以下3個(gè)方面：（1）臨床表現(xiàn)（常存在意識(shí)障礙）；（2）發(fā)作時(shí)腦電圖檢查結(jié)果異常；（3）應(yīng)用抗癲癇藥物治療有效［13-14］。NCSE主要包括4種臨床類型：失神發(fā)作持續(xù)狀態(tài)、簡(jiǎn)單部分發(fā)作持續(xù)狀態(tài)、復(fù)雜部分發(fā)作持續(xù)狀態(tài)、輕微發(fā)作的癲癇持續(xù)狀態(tài)［15］。本例患者發(fā)作時(shí)表現(xiàn)為意識(shí)喪失、雙眼上視，12 h腦電圖監(jiān)測(cè)存在大腦異常放電，應(yīng)用抗癲癇藥物治療有效，故考慮為NCSE，再結(jié)合患者發(fā)作時(shí)表現(xiàn)進(jìn)一步考慮為復(fù)雜部分發(fā)作持續(xù)狀態(tài)。

AE可能出現(xiàn)各種急性發(fā)作或亞急性發(fā)作的癥狀，因此AE的診斷應(yīng)從詳細(xì)的病史和體格檢查開始，以發(fā)現(xiàn)特定病因。同時(shí)應(yīng)考慮各種感染，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)臋z測(cè)以排除相關(guān)病原體。顱腦MRI、腦電圖和腰椎穿刺等輔助檢查可支持腦炎的診斷，并可能提示特定的病因。一組廣泛的自身抗體測(cè)試有助于AE的診斷。本例患者為青年女性，急性起病，存在記憶力減退、癲癇發(fā)作及精神行為異常（同事反映有時(shí)無目的地做一些與工作無關(guān)的事情）等邊緣系統(tǒng)腦炎的臨床表現(xiàn)，腦脊液細(xì)胞數(shù)為12×106/L（＞5×106/L）；顱腦MRI檢查顯示，雙側(cè)額顳島葉局部皮質(zhì)似略腫脹，呈略高信號(hào)；腦電圖檢查顯示全腦區(qū)以彌漫性分布的1.0～3.5次/s的高波幅δ節(jié)律為背景，有時(shí)雙側(cè)腦波不同步，右側(cè)慢波更明顯；血清副腫瘤綜合征抗體譜檢測(cè)顯示抗Amphiphysin抗體IgG（+）；結(jié)合入院后相關(guān)檢查暫無其他病因，參考2017年《中國自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》［5］，可診斷為抗Amphiphysin抗體相關(guān)AE。在診斷AE時(shí)，應(yīng)注意與其他疾病的鑒別診斷，尤其是病毒性腦炎，因?yàn)樯贁?shù)病毒性腦炎患者，尤其是單純皰疹病毒性腦炎患者，在恢復(fù)期重新出現(xiàn)腦炎癥狀時(shí)，腦脊液檢測(cè)病毒核酸已轉(zhuǎn)陰而AE相關(guān)抗體呈陽性，這類患者屬于感染后AE。但感染后AE常是在經(jīng)過規(guī)范抗病毒治療后的數(shù)周或數(shù)月再次出現(xiàn)腦炎癥狀，而本例患者在整個(gè)病程前后均未發(fā)現(xiàn)皮膚皰疹，同時(shí)其在1周內(nèi)病情進(jìn)行性加重，并未經(jīng)歷疾病的恢復(fù)期，與感染后AE并不相符，因此可以暫時(shí)排除感染后AE可能。

Amphiphysin是細(xì)胞內(nèi)的一種具有內(nèi)吞作用的突觸囊泡蛋白，若抗體對(duì)此蛋白進(jìn)行攻擊，會(huì)引起突觸囊泡內(nèi)吞作用減弱，從而導(dǎo)致其對(duì)突觸前γ氨基丁酸能神經(jīng)元的抑制作用減弱［16］，進(jìn)而引起一系列臨床癥狀，具體可表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)腦炎或彌漫性腦脊髓炎、僵人綜合征、小腦變性及周圍神經(jīng)病等多種神經(jīng)綜合征，其中邊緣系統(tǒng)腦炎最為多見［17］。本例患者先后出現(xiàn)記憶力減退、情緒變化（同事反映工作時(shí)與大家交流減少）以及發(fā)病后3個(gè)月內(nèi)的癲癇發(fā)作，結(jié)合顱腦MRI檢查結(jié)果，符合邊緣系統(tǒng)腦炎的臨床表現(xiàn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，60%～70%的邊緣系統(tǒng)腦炎患者是由副腫瘤引起的［18］?？笰mphiphysin抗體最初被報(bào)道與乳腺癌相關(guān)［19］，之后也被報(bào)道與乳腺癌、結(jié)腸腺癌、霍奇金病［20］和小細(xì)胞肺癌［21］有關(guān)，因此，抗Amphiphysin抗體陽性患者應(yīng)該進(jìn)行全面的腫瘤篩查。本例患者軀干PET-CT檢查顯示，甲狀腺右葉低密度影，伴高代謝，不除外腫瘤性病變，進(jìn)一步行甲狀腺穿刺活檢，確定為甲狀腺乳頭狀癌。甲狀腺乳頭狀癌是最常見的甲狀腺惡性腫瘤［22］，其惡性程度較低，患者整體預(yù)后較好，但目前尚未見抗Amphiphysin抗體相關(guān)腦炎合并甲狀腺乳頭狀癌患者的報(bào)道，因此該患者甲狀腺乳頭狀癌與抗Amphiphysin抗體是否存在因果關(guān)系并不確定。

研究表明，AE患者早期進(jìn)行免疫治療，預(yù)后可以得到改善［23］，因此AE的治療不應(yīng)延誤。AE的一線治療包括糖皮質(zhì)激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換等［24］。如果AE患者一線治療10～14 d后癥狀仍未改善，應(yīng)行二線治療，可采用單純利妥昔單抗或環(huán)磷酰胺治療或二者聯(lián)合治療［23-24］。如果發(fā)現(xiàn)腫瘤，腫瘤的治療（手術(shù)或放化療）對(duì)AE患者病情的改善也是至關(guān)重要的。因此，AE的治療應(yīng)取決于疾病的病理生理學(xué)和患者的臨床情況，且患者有復(fù)發(fā)可能，應(yīng)定期隨訪。

作者貢獻(xiàn)：魏愛芹、郭曉敏進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析；魏愛芹進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理，論文撰寫、修訂；郭曉敏負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。