翟韻怡 高靜東 張子文 顧珈裔 周 麗

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇蘇州215009；2.常熟市第二人民醫(yī)院，江蘇常熟215500；3.蘇州市第九人民醫(yī)院，江蘇蘇州215200）

非小細(xì)胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）是我國(guó)發(fā)病率位居前列的惡性腫瘤，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于本病的診斷、治療和預(yù)后評(píng)估已形成較為完善的體系，但現(xiàn)有的治療手段在抑制癌細(xì)胞增殖擴(kuò)散、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的同時(shí)，也會(huì)帶來(lái)諸如骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝腎功能損害等毒副作用，且診療手段尚有一定的局限性。肺癌中晚期患者病程日久，毒熱甚而陰傷氣耗明顯，不耐攻伐，行化療后正氣愈虧，體內(nèi)津液耗傷，傷及肺陰，因此陰虛毒熱特征明顯。我們?cè)陂L(zhǎng)期臨床實(shí)踐中，依據(jù)肺癌陰虛毒熱證的病因病機(jī)，在《溫病條辨》甘寒清潤(rùn)滋補(bǔ)方——沙參麥冬湯的基礎(chǔ)上予以化裁，擬定“養(yǎng)陰解毒方”，聯(lián)合化療治療NSCLC患者具有一定的增效減毒作用。本研究選擇腫瘤相關(guān)信號(hào)通路β1,3-N乙酰氨基葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（β3GnT8）、跨膜糖蛋白CD147（簡(jiǎn)稱(chēng)CD147）指標(biāo)，觀(guān)察在化療基礎(chǔ)上加用養(yǎng)陰解毒方對(duì)NSCLC患者血清β3GnT8、CD147及腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）、糖類(lèi)抗原125（CA125）等的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2019年10月至2022年3月于南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科、常熟市第二人民醫(yī)院中醫(yī)科、蘇州市第九人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科就診且符合納入標(biāo)準(zhǔn)的NSCLC患者，共61例，依據(jù)隨機(jī)、對(duì)照的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)原則采用SPSS 26.0軟件系統(tǒng)產(chǎn)生研究對(duì)象分組處理的隨機(jī)安排，分為治療組31例，對(duì)照組30例。治療組男20例，女11例；年齡34～75歲，平均年齡（64.34±10.66）歲；平均卡氏評(píng)分（karnofsky評(píng)分，KPS評(píng)分）72.26分；原發(fā)右肺14例，左肺17例；病理分型鱗癌13例，腺癌18例。對(duì)照組男13例，女17例；年齡45～75歲，平均年齡（64.02±8.09）歲；平均KPS評(píng)分73.00分；原發(fā)右肺20例，左肺10例；病理分型鱗癌8例，腺癌22例。2組患者性別、年齡、原發(fā)部位、病理分型等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部醫(yī)政司編著的《中國(guó)常見(jiàn)惡性腫瘤診治規(guī)范》[1]中原發(fā)性支氣管肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)診斷明確為NSCLC。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[2]216，結(jié)合蘇州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科多年臨床實(shí)踐，以辨臟腑氣血陰陽(yáng)虛損為本擬定陰虛毒熱證辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：咳嗽少痰或無(wú)痰，或痰中帶血，甚則咯血不止；胸痛；心煩寐差；低熱盜汗或熱勢(shì)壯盛，久稽不退；口渴；大便干結(jié)。舌脈：舌紅，舌薄或干，脈細(xì)或數(shù)。符合主癥2項(xiàng)結(jié)合舌脈即可辨證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和陰虛毒熱證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～75歲；體力狀況KPS評(píng)分≥60分；預(yù)計(jì)生存期超過(guò)6個(gè)月；血、尿、便常規(guī)及生化指標(biāo)基本正常，無(wú)嚴(yán)重的心、肺和肝功能障礙；自愿參與本研究，患者及家屬簽署知情同意書(shū)；能口服中藥湯劑，無(wú)嚴(yán)重的藥物過(guò)敏，依從性良好。

1.4 排除及脫落標(biāo)準(zhǔn) 哺乳期或妊娠期婦女；因進(jìn)食障礙、消化道出血等情況，無(wú)法口服中藥者；合并心、肺、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者；患精神疾病或嚴(yán)重認(rèn)知和智力障礙者；治療期間出現(xiàn)影響療效觀(guān)察的其他疾病者；未按規(guī)定時(shí)間口服中藥者；治療期間出現(xiàn)病情惡化（如感染、出血、呼吸衰竭等），影響治療進(jìn)程按期完成者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 參照美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）制定的《NCCN非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南（2019.1版）》[3]原則執(zhí)行化療?；煼桨福ㄒ韵路桨妇?周為1個(gè)化療周期）：順鉑75 mg/m2（d1），吉西他濱1250 mg/m2（d1、8）；順鉑75 mg/m2（d1），多西他賽75 mg/m2（d1）；非鱗癌，順鉑75 mg/m2（d1），培美曲塞500 mg/m2（d1）。有合并癥或不能耐受順鉑患者的化療方案（以下方案均以3周為1個(gè)化療周期）：卡鉑AUC6（d1），紫杉醇200 mg/m2（d1）；卡鉑AUC5（d1），吉西他濱1000 mg/m2（d1、8）；非鱗癌，卡鉑AUC5（d1），培美曲塞500 mg/m2（d1）。

2.2 治療組 化療方案同對(duì)照組，化療同時(shí)予中藥養(yǎng)陰解毒方。藥物組成：北沙參15 g，麥冬15 g，炙雞內(nèi)金10 g，紅豆杉10 g，山慈菇15 g，貓人參15 g，石見(jiàn)穿15 g，白花蛇舌草15 g。每日1劑，由蘇州市中醫(yī)醫(yī)院制劑室統(tǒng)一煎煮后包裝，每劑2袋，每次1袋，每日早晚飯后服用，3周為1個(gè)療程。

2組均連續(xù)用藥2個(gè)療程（化療周期）后觀(guān)察療效，期間監(jiān)測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)，并依據(jù)病情變化予對(duì)癥處理。

3 療效觀(guān)察

3.1 觀(guān)察指標(biāo)

3.1.1 血清β3GnT8、CD147表達(dá) 治療前后抽取2組患者空腹8 h后的清晨靜脈血5 mL，運(yùn)用對(duì)應(yīng)試劑盒，按照說(shuō)明書(shū)檢測(cè)血清β3GnT8、CD147表達(dá)。

3.1.2 血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125含量 治療前后抽取2組患者空腹8 h后的清晨靜脈血5 mL，由蘇州市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125含量。

3.1.3 中醫(yī)證候評(píng)分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[2]219中的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，于治療前后對(duì)2組患者的乏力、氣短、胸悶、咳嗽、咯痰、痰中帶血、疼痛、消瘦、發(fā)熱、頭暈耳鳴、胸脅脹滿(mǎn)、腹脹、納谷少馨、自汗盜汗、口舌干燥、大便干結(jié)、五心煩熱、失眠等癥狀進(jìn)行評(píng)分，每項(xiàng)按照癥狀的無(wú)、輕、中、重分別計(jì)0、1、2、3分，統(tǒng)計(jì)總分。

3.1.4 化療不良反應(yīng) 記錄治療期間2組患者骨髓抑制、肝功能異常、上呼吸道癥狀、發(fā)熱等化療不良反應(yīng)發(fā)生情況。

3.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[2]220中的療效判定標(biāo)準(zhǔn)。痊愈：治療后中醫(yī)證候總分減少≥90%；顯效：治療后中醫(yī)證候總分減少≥70%、＜90%；有效：治療后中醫(yī)證候總分減少≥30%、＜70%；無(wú)效：治療后中醫(yī)證候總分減少＜30%?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用例（百分比）表示，采用χ2檢驗(yàn)。符合正態(tài)分布及方差齊性的計(jì)量資料用（±s）表示，采用兩獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)或配對(duì) t 檢驗(yàn)；反之則用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用曼-惠特尼秩和檢驗(yàn)或Wilcoxon檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者治療前后血清β3GnT8、CD147表達(dá)比較 治療前2組患者血清β3GnT8、CD147表達(dá)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標(biāo)均較治療前明顯降低（P＜0.01），治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 治療組與對(duì)照組患者治療前后血清β3GnT8、CD147表達(dá)比較（±s）

表1 治療組與對(duì)照組患者治療前后血清β3GnT8、CD147表達(dá)比較（±s）

注： 與本組治療前比較，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) β3GnT8/（ng/mL） CD147/（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后治療組 31 22.42±14.89 14.26±3.31**# 856.86±413.91 467.23±194.62**#對(duì)照組 30 19.87±6.27 18.86±5.82** 717.63±162.80 655.44±155.26**

3.4.2 2組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CA125含量比較 2組患者治療前后組內(nèi)及治療后組間血清CEA、CA125含量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后血清CEA、CA125含量比較（±s）

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后血清CEA、CA125含量比較（±s）

組別 例數(shù) CEA/（ng/mL） CA125/（IU/mL）治療前 治療后 治療前 治療后治療組 31 39.71±28.82 37.27±25.98 45.12±23.53 44.44±21.82對(duì)照組 30 49.16±34.00 48.20±34.45 52.60±32.24 50.54±28.89

3.4.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候總分比較 治療前2組患者中醫(yī)證候總分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后治療組中醫(yī)證候總分較治療前顯著下降（P＜0.01），且顯著低于對(duì)照組治療后（P＜0.05）；對(duì)照組中醫(yī)證候總分治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后中醫(yī)證候總分比較（±s） 單位：分

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后中醫(yī)證候總分比較（±s） 單位：分

注： 與本組治療前比較，**P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后治療組 31 22.54±6.89 18.13±5.60**#對(duì)照組 30 22.53±6.11 22.73±7.31

3.4.4 2組患者中醫(yī)證候療效比較 治療2個(gè)療程后，治療組總有效率為25.81%，明顯高于對(duì)照組的6.67%（P＜0.05）。詳見(jiàn)表4。

表4 治療組與對(duì)照組患者中醫(yī)證候療效比較

3.5 2 組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療組化療不良反應(yīng)發(fā)生率為16.13%，對(duì)照組為26.67%，治療組低于對(duì)照組，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表5。

表5 治療組與對(duì)照組患者治療期間化療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

4 討論

當(dāng)前，惡性腫瘤已嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康，肺癌的發(fā)病率和病死率在所有腫瘤中位居前列，其中尤以NSCLC為甚。臨床治療NSCLC多以綜合治療為主。為探求有效與安全并重的診療路徑，很多醫(yī)者開(kāi)展了大量中醫(yī)藥治療研究，結(jié)果表明，在合理辨證施治的前提下，中醫(yī)藥可以抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、降低腫瘤細(xì)胞分裂，對(duì)于治療有積極作用[4]。

肺癌屬中醫(yī)之內(nèi)傷雜病，因臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào)日久，毒邪與人體氣血膠著而成“肺積”，肺脾之氣耗傷，甚至損傷人體氣之根本，傷及氣陰，耗竭津液。周仲瑛教授認(rèn)為肺癌屬癌毒阻肺，提出“癌毒”學(xué)說(shuō)[5]。癌毒致病多夾雜痰、濕、瘀等病理要素，屬本虛標(biāo)實(shí)，其中虛以氣虛、陰虛為主，病久則成陰虛毒熱證。張代釗教授認(rèn)為肺癌早期以氣虛為主，老年患者多表現(xiàn)為體虛邪實(shí)，而后隨著病程進(jìn)展開(kāi)始合并陰虛證型，晚期患者多已腎精虧虛，腎陰不足，最終氣血陰陽(yáng)俱損[6]。結(jié)合專(zhuān)家論述和我們臨床所見(jiàn)，我們認(rèn)為陰虛毒熱是NSCLC患者重要的證型，故應(yīng)治以養(yǎng)陰解毒法。

養(yǎng)陰解毒方化裁自《溫病條辨》“沙參麥冬湯”。沙參麥冬湯作為甘寒清潤(rùn)的滋補(bǔ)方，用于因溫燥熱邪侵襲人體肺胃而致津液受損、傷及陰分之證。方中北沙參、麥冬清養(yǎng)肺胃，主治肺胃陰傷，有甘寒養(yǎng)陰、清熱潤(rùn)燥的功效；添加炙雞內(nèi)金顧護(hù)脾胃，脾胃為后天之本，使脾胃得益，氣血生化有源；紅豆杉、石見(jiàn)穿、白花蛇舌草、山慈菇、貓人參清熱解毒、散結(jié)抗癌，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，此類(lèi)中藥的提取物有一定的抗腫瘤功效。

蛋白質(zhì)糖基化是在糖基轉(zhuǎn)移酶或糖苷酶的作用下，改變蛋白質(zhì)原有的作用和功能，與細(xì)胞識(shí)別、細(xì)菌感染、腫瘤轉(zhuǎn)移等都有一定相關(guān)性[7]。β3GnT8是β1,3-N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶家族（β3GnTs）中的一員，能催化合成多聚乳糖胺的獨(dú)特碳水結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）參與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。在轉(zhuǎn)移能力更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞中，多聚乳糖胺具有更高的表達(dá)。CD147是1989年發(fā)現(xiàn)的小鼠跨膜糖蛋白基因[8]，可以刺激MMPs從而促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，因而被稱(chēng)為細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子。β3GnT8調(diào)節(jié)CD147的N-糖基化，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞黏附[9]，干預(yù)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[10-11]。β3GnT8與CD147在既往研究中多次表現(xiàn)出與惡性腫瘤相關(guān)[12-13]，因此本研究重點(diǎn)觀(guān)察了此兩項(xiàng)指標(biāo)，并與CEA、CA125等腫瘤標(biāo)志物在治療過(guò)程中的敏感性做比較。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者血清中CEA、CA125表達(dá)較治療前改變差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而β3GnT8、CD147表達(dá)均較治療前明顯下降，表明β3GnT8、CD147指標(biāo)在NSCLC的療效判斷方面具有潛力，也可用作定期檢查指標(biāo)，預(yù)判患者疾病進(jìn)展情況。治療組治療后血清β3GnT8、CD147表達(dá)顯著低于對(duì)照組，表明與單純化療相比，聯(lián)合養(yǎng)陰解毒方可以更為有效地降低患者血清中腫瘤相關(guān)指標(biāo)的水平，展現(xiàn)出辨證論治前提下中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢(shì)。此次研究結(jié)果顯示，治療后CD147較β3GnT8表達(dá)的變化更為敏感，可能與兩者之間的信號(hào)通路相關(guān)。研究顯示，β3GnT8催化蛋白CD147中糖鏈的合成而影響腫瘤細(xì)胞的侵襲能力[14]，這也指導(dǎo)我們?cè)谖磥?lái)的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中，可以從微觀(guān)角度針對(duì)相關(guān)通路進(jìn)行探索，研究指標(biāo)的變化機(jī)制。治療組治療后中醫(yī)證候總分較本組治療前和對(duì)照組治療后顯著下降，且治療組治療后中醫(yī)證候總有效率顯著高于對(duì)照組，展現(xiàn)出中西藥聯(lián)合治療對(duì)于臨床癥狀改善的優(yōu)勢(shì)。治療組治療期間化療不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明養(yǎng)陰解毒方可能具有一定的防治化療后不良反應(yīng)作用，有待日后加大樣本量、延長(zhǎng)觀(guān)察期做進(jìn)一步研究，并考慮對(duì)處方進(jìn)行優(yōu)化。

本研究在研究對(duì)象的選擇方面有局限性，僅選擇了原發(fā)于左肺或右肺的患者，下一步可以舍棄原發(fā)部位改為對(duì)中央型肺癌或周?chē)头伟┻M(jìn)行探究，以更符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于NSCLC的認(rèn)知，為后續(xù)研究奠定基礎(chǔ)；在收集病例時(shí)未能對(duì)病程長(zhǎng)短進(jìn)行規(guī)范和限制，患者病程長(zhǎng)短、是否伴有其他臟腑轉(zhuǎn)移等都可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響；觀(guān)察時(shí)間短，下一步擬延長(zhǎng)觀(guān)察期，以進(jìn)行多因素分析，研究血清β3GnT8、CD147表達(dá)與病死率、無(wú)進(jìn)展生存期等預(yù)后相關(guān)指標(biāo)的聯(lián)系，并可以在長(zhǎng)時(shí)間的隨訪(fǎng)中尋找中藥單藥或方劑與化療藥物耐藥性的相關(guān)性。