原浩 韋燕 梁國棟

放射治療是鼻咽癌的主要治療手段之一，目前調(diào)強(qiáng)適形放射治療技術(shù)（Intensity-modulated radiation therapy，IMRT）得到普遍應(yīng)用，正常器官的受照射量進(jìn)一步得到改善，但仍有90%～97%的鼻咽癌患者在放射治療過程中發(fā)生放射性口腔黏膜炎（Radiotherapy-induced oral mucositis，RTOM），臨床主要表現(xiàn)為口咽紅腫、糜爛、潰瘍等，3～4 級的重度RTOM 可造成患者進(jìn)食困難和營養(yǎng)不良，導(dǎo)致治療中斷[1，2]。目前有關(guān)鼻咽癌患者放療期間發(fā)生重度RTOM 相關(guān)因素研究較少，我們通過回顧性研究，分析鼻咽癌患者放射治療后發(fā)生重度（3～4 級）RTOM 的危險(xiǎn)因素，為臨床防治RTOM 提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月～2020年1月在我院治療的183 例有完整臨床資料以及隨訪信息的鼻咽癌患者，其中男149 例，女34 例；年齡30～72 歲。

1.2 治療方法

1.2.1 抗腫瘤治療 放射治療采用IMRT 技術(shù)。GTVnx 為鼻咽鏡以及MRI、CT 所見鼻咽腫瘤原發(fā)病灶，GTVnd 為影像學(xué)所見陽性淋巴結(jié)，CTV1 根據(jù)GTVnx 的大小以及具體情況，外擴(kuò)0.5～1.5cm，CTV2 在CTV1 的基礎(chǔ)上外擴(kuò)0.5～1.5cm，并包括卵圓孔、破裂孔、翼腭窩、咽旁間隙、蝶竇、上頜竇后1/3 以及頸部淋巴結(jié)引流區(qū)。GTVnx 和GTVnd 處方劑量6800～7200cGy，CTV1 處方 劑 量6000cGy，CTV2 為5400cGy。誘導(dǎo)化療方案：TP 方案（多西他賽75mg/m2，順 鉑75mg/m2，每3 周1 次，共2～3 療程），GP 方案（吉西他濱1 000mg/m2，第1、8 天；順鉑80mg/m2，每3 周1 次，共2～3 療程）。同期化療使用順鉑100mg/m2，每3 周1 次，共2～3 療程。同期靶向治療使用尼妥珠單抗200mg，每周1 次。

1.2.2 放化療急性并發(fā)癥處理 患者出現(xiàn)RTOM引起疼痛影響進(jìn)食時(shí)，給予0.9%氯化鈉注射液250ml+地塞米松10mg+利多卡因10ml 漱口，每次10～20ml，每天3～6 次，必要時(shí)給予阿片類止痛藥控制疼痛，對進(jìn)食困難者行鼻飼管鼻飼流質(zhì)飲食，不愿行鼻飼患者，給予靜脈高營養(yǎng)治療；合并細(xì)菌感染者行細(xì)菌培養(yǎng)，經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素并根據(jù)細(xì)菌藥敏試驗(yàn)調(diào)整用藥。

1.2.3 觀察指標(biāo) 放射治療前進(jìn)行BMI、血常規(guī)、肝功能、肌酐、白蛋白水平檢測，放療期間每周復(fù)查血常規(guī)，每2 周查肝功能、肌酐、白蛋白。記錄白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白最低值以及肌酐最高值。每周觀察患者的口腔黏膜情況，根據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行黏膜炎分級：0級，無變化；1 級，充血/可有輕度疼痛，無需鎮(zhèn)痛藥；2 級，片狀黏膜炎，或有炎性血清血液分泌物/或有中度疼痛，需鎮(zhèn)痛藥；3 級，融合的纖維性黏膜炎/可伴重度疼痛，需麻醉藥；4 級，潰瘍，出血壞死。記錄患者發(fā)生RTOM 的最高等級。3～4 級為重度RTOM。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或單因素方差分析，并將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)進(jìn)行二元Logistic 回歸分析，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 重度RTOM 發(fā)生情況 所有納入的患者均發(fā)生不同程度的RTOM，其中≤2 級138 例（75.4%），3～4 級的重度RTOM 45 例（24.6%），其中有5 例患者發(fā)生4 級RTOM。

2.2 發(fā)生重度RTOM 的單因素分析 對各項(xiàng)臨床資料進(jìn)行單因素篩查，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)化療和同步尼妥珠單抗治療是發(fā)生重度RTOM 的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），T 分期以及進(jìn)行同步化療的患者，重度RTOM 的發(fā)生率增加，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 發(fā)生重度RTOM 危險(xiǎn)因素的臨床分析[n（%）]

對患者BMI 以及檢驗(yàn)指標(biāo)進(jìn)行單因素分析，顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白是患者發(fā)生重度RTOM的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 發(fā)生重度RTOM 危險(xiǎn)因素的檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)分析（±s）

表2 發(fā)生重度RTOM 危險(xiǎn)因素的檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)分析（±s）

因素 ≤2 級 3～4 級 t P肌酐（μmol/L） 77.80±15.69 76.37±14.29 0.541 0.589白細(xì)胞（×109/L） 6.44±1.60 5.70±1.73 2.651 0.009 BMI（kg/m2） 22.09±1.13 22.20±1.18 -0.568 0.559白蛋白（g/L） 35.60±2.37 35.55±2.62 0.129 0.897血紅蛋白（g/L） 120.72±11.05 116.84±11.94 0.162 0.046淋巴細(xì)胞（×109/L） 1.23±0.60 1.24±0.57 -0.19 0.985

2.3 發(fā)生重度RTOM 的多因素分析 將單因素篩查的危險(xiǎn)因素誘導(dǎo)化療、同步尼妥珠單抗治療、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血紅蛋白降低4 項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行二元Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、誘導(dǎo)化療和同步尼妥珠單抗治療是發(fā)生重度RTOM 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表3。

表3 發(fā)生重度RTOM 的多因素分析

3 討論

放射治療是鼻咽癌的根治性治療手段之一。局部晚期特別是淋巴結(jié)分期N2 及以上的患者，同步放化療、誘導(dǎo)化療、放療同步尼妥珠單抗的綜合治療方式有助于提高腫瘤的局部控制率和（或）提高患者的5年生存率，但同時(shí)有可能增加后續(xù)放療的不良反應(yīng)[3]。鼻咽黏膜與口咽黏膜呈延續(xù)性關(guān)系，部分患者鼻咽腫瘤沿黏膜向下侵犯口咽，臨床靶區(qū)相應(yīng)外擴(kuò)，即使在目前IMRT 放射治療技術(shù)得到廣泛應(yīng)用的情況下，口咽黏膜也不可避免地受到一定劑量的照射發(fā)生RTOM，RTOM 也成為鼻咽癌放射治療最常見的急性放射治療不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重的RTOM 可能會導(dǎo)致患者進(jìn)食困難，治療依從性下降以及治療中斷[4]。

RTOM 發(fā)生的機(jī)制復(fù)雜，大體可以歸納為黏膜的損傷、機(jī)體環(huán)境（營養(yǎng)狀態(tài)、免疫環(huán)境、炎性因子等）改變、微生物的感染相輔相成，相互加重[5]。射線電離輻射直接損傷口腔黏膜：高能射線作用于口腔黏膜細(xì)胞，使細(xì)胞有絲分裂水平下降，再生速度減緩；射線照射造成細(xì)胞水腫，細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，脆性增加導(dǎo)致細(xì)胞壞死。電離輻射產(chǎn)生氧自由基，間接損傷細(xì)胞DNA。放射治療抑制全身免疫系統(tǒng)，細(xì)胞免疫水平下降；受照射唾液腺分泌量減少，口腔自潔功能破壞，pH 值下降；患者本身營養(yǎng)不良，化療骨髓抑制，均增加細(xì)菌、真菌的感染風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步加重口腔黏膜炎[6]。電離輻射、細(xì)胞損傷、感染激活機(jī)體炎性信號通路，釋放大量炎癥介質(zhì)，釋放的炎癥因子正反饋調(diào)節(jié)炎性通路信號，產(chǎn)生TNF-α、IL-1、IL-6 等炎癥介質(zhì)，對細(xì)胞造成損傷[7]。

Elting 等[8]研究顯示80%的頭頸部惡性腫瘤患者在放射治療過程中會發(fā)生RTOM，其中50%以上發(fā)生3～4 級的重度RTOM，而本研究納入的患者全部發(fā)生了不同程度的RTOM，原因可能為Elting的研究包含了鼻咽癌之外的頭頸部腫瘤患者，如腮腺癌、鼻竇癌等，這些腫瘤放射治療靶區(qū)離口咽黏膜較遠(yuǎn)，RTOM 發(fā)生率較低，而本研究3～4 級的重度RTOM 發(fā)生率為24.6%，原因可能是本研究所有患者均采用了IMRT 放射治療技術(shù)，降低了口咽黏膜的受照射量。

本研究結(jié)果顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、誘導(dǎo)化療、放療同步尼妥珠單抗治療可能增加重度RTOM 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Qiu 等[9]研究發(fā)現(xiàn)鼻咽癌放療中出現(xiàn)RTOM 的患者，容易并發(fā)口腔念珠菌感染，這類患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低發(fā)生率更高?；煴旧砜梢杂绊懣谇火つぜ?xì)胞的代謝，造成化療相關(guān)性口腔黏膜炎，誘導(dǎo)化療通常使用聯(lián)合方案，包含氟尿嘧啶類、紫杉類藥物，以上藥物化療相關(guān)黏膜毒性發(fā)生率較大[10]，誘導(dǎo)化療后患者口腔黏膜細(xì)胞未完全得到修復(fù)，進(jìn)一步經(jīng)過高能射線照射，可能會造成化療和放療毒性的疊加，另外，誘導(dǎo)化療可引起白細(xì)胞減少，多種因素互相交聯(lián)、共同作用，造成3～4 級的重度RTOM 的發(fā)生率升高。

綜上所述，鼻咽癌患者在進(jìn)行IMRT 放射治療時(shí)，重度RTOM 發(fā)生率仍較高。進(jìn)行誘導(dǎo)化療、放療期間使用尼妥珠單抗治療的患者，需密切監(jiān)測患者的血象，加強(qiáng)口腔護(hù)理，避免并發(fā)細(xì)菌感染，預(yù)防重度RTOM 的發(fā)生。