劉欣欣 劉選奎 宮澤琨 李欽峰

創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)等引起的深部皮膚損傷后均可能出現(xiàn)纖維組織異常增殖，產(chǎn)生病理性瘢痕，即瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕。瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕較難管理，特別是燒傷后瘢痕，這些瘢痕的特征是生長(zhǎng)失調(diào)，膠原蛋白形成過(guò)多，并對(duì)患者造成美容和肢體功能破壞；瘢痕局部出現(xiàn)瘙癢、疼痛等癥狀，均會(huì)影響患者的生活質(zhì)量指數(shù)[1]。兒童是一個(gè)具有獨(dú)特生理特征的群體，處于身心發(fā)展和發(fā)育時(shí)期，因此兒童瘢痕防治需求更為迫切。阻止或減緩瘢痕的增長(zhǎng)和減輕患兒的自覺(jué)癥狀是兒童瘢痕的主要治療原則。聯(lián)合療法是當(dāng)前治療兒童瘢痕的主要手段，包括手術(shù)重建、硅膠制品、抗瘢痕外用藥物和壓力治療，激光及病灶內(nèi)注射皮質(zhì)類(lèi)固醇、干擾素等其他輔助療法。針對(duì)分子水平靶向治療（如細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和基因療法）的新療法目前尚處于開(kāi)發(fā)階段，被認(rèn)為具有廣闊的應(yīng)用前景[2]。

1 藥物治療

1.1 硅酮制劑 常見(jiàn)的硅酮制劑有硅膠敷料和硅凝膠。硅膠敷料包括硅膠膜和硅酮敷貼，二者可通過(guò)瘢痕組織中的水和作用及局部密合作用軟化瘢痕并抑制其生長(zhǎng)；對(duì)潛在增生性瘢痕及局部皮膚的痛癢癥狀有良好的治療效果。臨床應(yīng)用也證實(shí)，瘢痕的外觀、質(zhì)地及患者的自覺(jué)癥狀在使用硅酮制劑后明顯改善，同時(shí)可促進(jìn)新鮮瘢痕向成熟瘢痕的轉(zhuǎn)化[3]。由于該方法操作簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)，因此被常規(guī)用于瘢痕早期，傷口愈合后即開(kāi)始使用，每天使用超過(guò)12h，持續(xù)至少兩個(gè)月。對(duì)于硅膠片不易貼合的身體部位，可以涂覆硅凝膠。主要不良反應(yīng)有皮膚干燥、過(guò)敏性皮疹等。

1.2 類(lèi)固醇激素 類(lèi)固醇激素改善瘢痕的機(jī)制主要是通過(guò)抑制傷口的炎癥過(guò)程，減少膠原蛋白合成并增加降解，抑制成纖維細(xì)胞增殖及變性，從而抑制纖維細(xì)胞生長(zhǎng)[4]。也有研究認(rèn)為是通過(guò)局部類(lèi)固醇與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合介導(dǎo)的血管收縮來(lái)抑制瘢痕增生[5]。病灶內(nèi)注射類(lèi)固醇激素是最常用的給藥方法，通過(guò)病灶內(nèi)注射，可使瘢痕組織變平、變軟，減輕癥狀。臨床常用的類(lèi)固醇激素有曲安奈德和復(fù)方倍他米松。有報(bào)道使用曲安奈德單獨(dú)注射或與其他治療方式聯(lián)合使用時(shí)，曲安奈德的濃度為10～40mg/ml，但單藥治療時(shí)推薦濃度為40mg/ml，每月1～2 次[6]。其主要不良反應(yīng)有局部皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、注射部位疼痛等。成人患者可以選擇，但兒童患者慎用。

1.3 A 型肉毒毒素 肉毒桿菌毒素是由革蘭氏陽(yáng)性菌肉毒梭狀芽胞桿菌產(chǎn)生可阻斷神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)的神經(jīng)毒素。A 型肉毒毒素防治瘢痕的機(jī)制是首先通過(guò)減少傷口愈合過(guò)程中的肌肉緊張，減少傷口張力；其次通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-1（TGF-β1）/Smad和ERK 信號(hào)通路降低成纖維細(xì)胞的增殖；影響MMP-1 和MMP-2 的表達(dá)，增加膠原的降解，從而減少瘢痕的形成[7]；瘢痕組織中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）過(guò)表達(dá)，使得瘢痕內(nèi)血管異常增生，A 型肉毒毒素可通過(guò)抑制VEGF 的表達(dá)，減少血管的生成。首選的治療方法是病灶內(nèi)注射，每次給藥劑量70～140U，間隔1～3 個(gè)月，持續(xù)3 或9 個(gè)月，瘢痕外觀及局部疼痛、瘙癢感有明顯改善。有研究對(duì)59例3 個(gè)月齡的嬰幼兒唇裂術(shù)后即刻注射A 型肉毒毒素，術(shù)后隨訪顯示A 型肉毒毒素可改善患兒術(shù)后瘢痕，且?guī)缀鯚o(wú)不良反應(yīng)發(fā)生[8]，因此A 型肉毒毒素治療瘢痕疙瘩的安全性高，療效較佳，可適用于嬰幼兒，較少出現(xiàn)類(lèi)固醇激素引起的皮膚萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張等不良反應(yīng)[9]。

1.4 干擾素 干擾素（IFN）是一種多功能抗病毒細(xì)胞因子，可通過(guò)下調(diào)TGF-β1 來(lái)減低膠原蛋白合成和其他細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)，同時(shí)增加膠原酶活性，進(jìn)而抑制瘢痕。有研究表明，IFN-α2b 治療肥厚性瘢痕后獲得改善可能與纖維細(xì)胞數(shù)量的減少和纖維細(xì)胞功能的改變有關(guān)，IFN-α2b 通過(guò)阻斷內(nèi)皮細(xì)胞上VEGF 受體表達(dá)，阻斷VEGF 生成，從而抑制瘢痕內(nèi)血管形成；IFN-α2b 治療后瘢痕改善可能與瘢痕血管生成減少有關(guān)[10]。Euler 等[11]的一項(xiàng)研究用IFN-γ、曲安奈德分別對(duì)正常皮膚和瘢痕組織中成纖維細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)處理，結(jié)果顯示二者聯(lián)合應(yīng)用對(duì)瘢痕中成纖維細(xì)胞增殖起抑制作用，而對(duì)正常成纖維細(xì)胞沒(méi)有額外的抗增殖作用；此外，聯(lián)合治療方案還可降低I 型膠原蛋白的合成，從而抑制瘢痕增生，因此IFN-α2b 聯(lián)合曲安奈德注射治療瘢痕的效果較滿意，注射后相關(guān)的不良反應(yīng)主要包括局部疼痛、機(jī)體流感樣癥狀等。

1.5 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）是生長(zhǎng)因子（FGF）和信號(hào)蛋白家族的成員之一，可促進(jìn)傷口愈合。研究報(bào)道使用bFGF 等生長(zhǎng)因子可提高兒童和成人燒傷傷口愈合效果，并最大限度地減少瘢痕形成[12]。但bFGF 治療瘢痕的確切機(jī)制尚不清楚。有研究顯示bFGF 通過(guò)影響膠原分布、α平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）和TGF-β1 表達(dá)來(lái)防止膠原蛋白的過(guò)度皮膚沉積。此外，bFGF 可降低膠原密度，降低纖連蛋白、金屬蛋白酶-1、膠原Ⅰ和膠原Ⅲ的組織抑制劑的表達(dá)，并使基質(zhì)金屬蛋白酶-1（MMP-1）和凋亡細(xì)胞顯著升高從而減少瘢痕形成，促進(jìn)傷口愈合，bFGF 給藥治療后瘢痕外觀與對(duì)照組相比有明顯改善[13]。此外局部給予bFGF 可能會(huì)逆轉(zhuǎn)皮瓣存活率，局部皮下注射bFGF 可改善并維持皮膚軟組織放射治療后的組織活力[14]。因此bFGF 為瘢痕治療提供新的治療途徑，且無(wú)不良反應(yīng)，可應(yīng)用于嬰幼兒。

2 壓力治療

壓力療法就是用彈性組織物對(duì)愈合部位持續(xù)壓迫從而預(yù)防或治療肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩。目前壓力療法的作用機(jī)制尚不十分明確，推測(cè)是由于壓力引起局部瘢痕周?chē)つw血管閉塞，限制炎癥細(xì)胞因子、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧氣向瘢痕組織輸送，降低瘢痕組織供氧，減少膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ表達(dá)，進(jìn)而減少膠原纖維的合成，達(dá)到治療增生性瘢痕的目的[15]。此外壓力療法可導(dǎo)致磷酸化的c-Jun N 端激酶（JNK1）和絲裂原活化蛋白激酶增加，影響瘢痕形成信號(hào)通路，推測(cè)可能是其另一種作用機(jī)制。壓力療法主要包括壓力衣療法（PGT）、海綿加壓固定和彈力繃帶壓迫等，其中PGT 在患兒燒傷中應(yīng)用較為廣泛。PGT 有助于新生組織的膠原纖維在正常模式下生長(zhǎng)，使機(jī)體愈合過(guò)程趨于正?；Ｔ趥谕耆]合但瘢痕較為脆弱時(shí)開(kāi)始?jí)毫σ轮委熥顬橛行?，一般壓力控制?5～25mmHg，可減少毛細(xì)血管流量，從而限制患處的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供應(yīng)并阻止膠原蛋白的產(chǎn)生。建議每天佩戴23h，持續(xù)長(zhǎng)達(dá)18 個(gè)月或直到疤痕成熟，最終獲得整體瘢痕外觀的改善[16]。主要不良反應(yīng)包括局部皮膚瘙癢、疼痛、破損，骨骼生長(zhǎng)改變等，患者依從性會(huì)相應(yīng)降低。

3 激光治療

激光是一種電磁能量，可以精確地聚焦在特定的病變上。隨著激光在各種皮膚病治療中的應(yīng)用被廣泛報(bào)道，激光療法逐漸成為瘢痕治療研究的熱點(diǎn)。目前激光種類(lèi)主要有脈沖染料激光（PDL）、1064-nm Nd：YAG 激光器、剝脫性CO2點(diǎn)陣激光。瘢痕組織早期會(huì)有大量血管增生，這種異常的血管增生為炎癥細(xì)胞進(jìn)入早期瘢痕提供了便利的途徑。激光療法的作用機(jī)制：PDL 主要通過(guò)局部汽化來(lái)選擇性地破壞新生血管，減少組織血供，產(chǎn)生低氧血癥，從而減少驅(qū)動(dòng)瘢痕形成的炎癥反應(yīng)；此外PDL還可促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡，減少膠原蛋白分泌，其對(duì)正常組織損傷相對(duì)較小[17]。因此PDL 可有效減少瘢痕外觀和瘙癢癥狀。在早期瘢痕形成或炎癥階段進(jìn)行激光治療可以進(jìn)一步改善瘢痕。點(diǎn)陣激光技術(shù)中“微剝脫”可產(chǎn)生足夠的熱損傷，達(dá)到比PDL 更大的深度。該激光可導(dǎo)致成纖維細(xì)胞凋亡，并隨之啟動(dòng)再生修復(fù)程序，激活表皮干細(xì)胞；同時(shí)啟動(dòng)組織愈合機(jī)制，減少膠原蛋白Ⅰ/Ⅲ合成；抑制TGF-β1 表達(dá)，引起膠原增生與重塑，進(jìn)而改善和治療瘢痕[18]。其中治療肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩應(yīng)用最廣泛的是PDL，推薦能量為6.0～7.5J/cm2（7mm光斑）或4.5～5.5J/cm2（10mm 光斑），需要2～6 次治療。1064-nm Nd：YAG 激光也可用于治療肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩，推薦能量為14J/cm2（5mm 光斑），每3～4 周重復(fù)1 次治療[19]。PDL 和1064-nm Nd：YAG激光均可抑制炎癥細(xì)胞因子達(dá)到肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩，從而抑制瘢痕的發(fā)展，二者療效比較差異不顯著[17]。研究報(bào)道PDL 聯(lián)合剝脫性CO2點(diǎn)陣激光對(duì)小兒早期大面積燒傷瘢痕治療效果明顯，治療周期短，不良反應(yīng)少，可以緩解癥狀，提高兒科患者的生活質(zhì)量，值得在臨床上推廣和應(yīng)用[20]。有報(bào)道595nm PDL 與CO2點(diǎn)陣激光結(jié)合可抑制TGF-β1和增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）表達(dá)從而治療肥厚性瘢痕[19]。激光聯(lián)合治療為肥厚性瘢痕提供了新的治療策略。激光治療的可能副作用包括色素沉著過(guò)度、色素減退、局部刺痛感、水皰形成和術(shù)后紫癜等。

4 手術(shù)治療

手術(shù)切除是肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩的主要治療方法，其主要目標(biāo)是改善由瘢痕攣縮引起的功能損害；次要目標(biāo)是縮小瘢痕范圍，改善瘢痕外觀。通常傷口愈合的重塑階段會(huì)持續(xù)1年以上，因此1年內(nèi)的初級(jí)傷口往往會(huì)通過(guò)藥物、激光進(jìn)行保守治療。如果沒(méi)有明顯改善，或傷口瘢痕增生形成瘢痕疙瘩的患兒需考慮手術(shù)切除。較小瘢痕切除時(shí)設(shè)計(jì)切口線或局部皮瓣應(yīng)與皮膚張力線平行，較大瘢痕修復(fù)的特殊技術(shù)包括連續(xù)部分切除、術(shù)中周?chē)M織擴(kuò)張和全層皮膚移植、區(qū)域皮瓣等[21]。單獨(dú)手術(shù)切除瘢痕疙瘩的復(fù)發(fā)率為45%～100%，往往后期效果不理想，可以增加多種方式聯(lián)合治療，有報(bào)道術(shù)中減張縫合可降低創(chuàng)緣兩側(cè)的張力，并且術(shù)后聯(lián)合電子線照射治療，對(duì)復(fù)發(fā)性瘢痕疙瘩是一種有效方法[22]。該方法兒童患者慎用。

4.1 瘢痕內(nèi)切除術(shù) 瘢痕內(nèi)切除術(shù)適用于瘢痕面積較大患者，切除部分瘢痕，達(dá)到松解瘢痕攣縮的目的。瘢痕內(nèi)切除術(shù)需嚴(yán)格遵循無(wú)張力原則，術(shù)前根據(jù)患者的瘢痕形狀大小、解剖部位、局部皮膚的松弛程度，計(jì)算瘢痕切除量與切除范圍，保留部分瘢痕皮膚，修整瘢痕皮膚厚度需等于周?chē)Ｆつw，進(jìn)而提高縫合后的效果。同時(shí)該技術(shù)可防止瘢痕疙瘩內(nèi)真皮深處的損傷。因此，切除瘢痕疙瘩的中央部分，通過(guò)留下更可能經(jīng)歷程序性死亡的細(xì)胞降低瘢痕復(fù)發(fā)率[23]。但有學(xué)者認(rèn)為目前沒(méi)有足夠的證據(jù)支持瘢痕內(nèi)切除，大多數(shù)孤立的切除技術(shù)及使用輔助技術(shù)的復(fù)發(fā)率仍然較高[24]。

4.2 LBD 減張縫合技術(shù) 在預(yù)防瘢痕中最重要的可控因素是增殖和重塑階段的傷口張力，因此減張?jiān)趥谟现厮苓^(guò)程中尤為重要，這取決于切口設(shè)計(jì)的選擇。傳統(tǒng)的切口通常為松弛的皮膚張力線，但在高表面張力區(qū)域不存在這樣的線。因此臨床逐漸引用一種新型縫合技術(shù)—LBD 減張縫合技術(shù)，也稱為深部埋置環(huán)形褥式縫合技術(shù)，該技術(shù)可明顯減輕術(shù)中及術(shù)后切口張力，顯著改善術(shù)后瘢痕形成，提高患者生活質(zhì)量，該縫合可適用于所有有張力切口的縫合[25]。術(shù)后1 周～3 個(gè)月采用醫(yī)用皮膚減張閉合器或減張膠帶進(jìn)行護(hù)理，可減輕重塑傷口必須承受的張力，改善血液循環(huán)，達(dá)到術(shù)后瘢痕恢復(fù)滿意效果。

5 間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）治療和脂肪移植

肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩中炎癥反應(yīng)是其主要特征，MSC 療法可預(yù)防或減弱過(guò)度的炎癥過(guò)程。有研究報(bào)道MSC 可抑制肥厚性瘢痕中成纖維細(xì)胞中的p38/絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)通路從而抑制膠原沉積和瘢痕形成[26]。同時(shí)MSC 可下調(diào)肌成纖維細(xì)胞分化和降低I 型膠原，α-SMA 和膠原沉積的基因表達(dá)從而減少膠原蛋白產(chǎn)生來(lái)對(duì)抗纖維化活性[27]。治療方法包括全身注射、傷口部位局部注射、皮內(nèi)注射或皮下注射等。盡管MSCs 具有抗炎和抗纖維化作用，但有報(bào)道稱MSCs 可能具有促炎作用[28]。

脂肪移植（AFG）是一種治療瘢痕疙瘩的新技術(shù)，其作用機(jī)制推測(cè)是轉(zhuǎn)移的脂肪組織將脂肪組織衍生的MSCs 傳遞到傷口。對(duì)于肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩患者進(jìn)行自體脂肪移植后，瘢痕得到很好的改善[29]。副作用主要有局部紅斑、水腫和血腫等。此外，在患有自身免疫性疾病的燒傷瘢痕和瘢痕攣縮的患者中，該技術(shù)可緩解局部瘢痕的疼痛感[30]。

6 小結(jié)

目前肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩形成的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，多認(rèn)為肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩由傷口愈合異常引起。增殖過(guò)程中細(xì)胞外基質(zhì)的增多及重塑過(guò)程中細(xì)胞外基質(zhì)沉積參與發(fā)病過(guò)程。同時(shí)遺傳和全身因素也參與其中。防治兒童瘢痕形成以及術(shù)后瘢痕復(fù)發(fā)的很多治療方法仍處于試驗(yàn)階段，尚需大量的臨床研究。目前單獨(dú)使用藥物治療難以取得良好的效果，多種方式聯(lián)合應(yīng)用是目前瘢痕治療的主要方法。任何治療方法均需要對(duì)患兒進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，觀察其最終有效率和痊愈率。隨著醫(yī)學(xué)科技水平的進(jìn)步，對(duì)瘢痕的形成機(jī)制有望在分子水平進(jìn)一步闡明，不久的未來(lái)應(yīng)該可以找到一種最佳的聯(lián)合治療方法，最大程度地增加治療有效率，降低復(fù)發(fā)率。