王麗容 周娟 黃海英

染色體微缺失微重復(fù)綜合征是一類較常見的染色體病，其檢測(cè)在兒科、出生缺陷的防控和腫瘤領(lǐng)域有極其重要的意義[1～3]。臨床主要通過產(chǎn)前診斷來避免因染色體異常導(dǎo)致的嚴(yán)重缺陷的胎兒出生。染色體微陣列分析（Chromosome microarray analysis technology，CMA）是一種全新的分子核型分析技術(shù)，在產(chǎn)前診斷中發(fā)揮重要作用[4～6]。4q31.1q35.2 微重復(fù)伴15q26.3 微缺失，是一種罕見的微重復(fù)微缺失綜合征。我院收治的1 例該綜合征新生兒主要表現(xiàn)為呼吸困難、喂養(yǎng)困難、宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，小頜畸形，四肢短小，雙手通貫掌，先天性心臟畸形，于出生2月時(shí)死亡，現(xiàn)具體報(bào)道如下。

1 臨床資料

患兒，女，出生20+小時(shí)，因“胎齡35+2周出生后氣促、哭聲小20+小時(shí)”于2021年4月19日由當(dāng)?shù)蒯t(yī)院轉(zhuǎn)入我院，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院嘔吐淡紅色胃內(nèi)容物1 次。患兒系第4 胎第4 產(chǎn)。第1 胎為女性，足月娩出，出生體重1 800g，出生時(shí)合并四肢畸形，1+月后因呼吸困難住院治療，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重先天性心臟病，病重救治無效后死亡；第2 胎為男性，體健；第3 胎為女性，產(chǎn)檢時(shí)四維彩超提示先天性心臟病，生后患有腭裂，先天性心臟?。ň唧w不詳），1 歲左右復(fù)查心臟彩超正常，腭裂經(jīng)手術(shù)治療后好轉(zhuǎn)；本例患兒胎齡35+2周，經(jīng)陰道娩出，羊水清亮，Apgar 評(píng)分：1分鐘9 分，5 分鐘9 分，BW 1 900g，母孕期無特殊病史，否認(rèn)孕早期感染病史及孕期毒物和放射線接觸史，產(chǎn)檢時(shí)行四維彩超發(fā)現(xiàn)胎兒心臟畸形，行胎兒CMA 未見異常。患兒父親第15 號(hào)染色體異常（具體不明），體健，患兒姑姑體健。入院查體：T 36.0℃，P 141 次/ 分，R 55 次/ 分，BP 62/30mmHg，頭 圍28.5cm，體重1 900g，身長(zhǎng)41cm，神清，反應(yīng)可，彈足底3 下哭聲較小，聲音嘶啞，鼻梁低平，小下頜，無唇腭裂、舌后墜。頸短，雙肺呼吸音稍粗，未聞及羅音，四肢短小，雙手通貫掌，心、腹體查未見明顯異常，四肢肌張力正常，原始反射存在。2021年4月19日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院血?dú)夥治鍪緋H 7.19，PaO258mmHg，PaCO252.5mmHg，16.3mmol/L，BE -7.6mmol/L，凝血常規(guī)正常。入院后查血?dú)夥治鍪緋H 7.34，PaO291mmHg，PaCO225mmHg，16.9mmol/L，BE -10.2mmol/L，Lac 8.2mmol/L，血常規(guī)、血生化、心肌酶正常，C 反應(yīng)蛋白8.2mg/L。入院后予禁食、留置胃管、生理鹽水?dāng)U容、多巴胺改善微循環(huán)、青霉素防治感染、靜脈營(yíng)養(yǎng)等治療，復(fù)查血?dú)夥治稣?。入院? 天無胃出血，予早產(chǎn)兒配方奶5ml q3h 喂養(yǎng)，吸吮能力較差，吞咽功能不協(xié)調(diào)，部分奶需鼻飼，吮奶時(shí)有經(jīng)皮血氧飽和度下降至83%左右，休息后緩解，偶有嘔吐淡綠色胃內(nèi)容物。4月22日顱內(nèi)彩超未見明顯異常，心臟彩超示卵圓孔未閉、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，胃、十二指腸彩超未見明顯異常聲像。4月23日出現(xiàn)氣促，輕度吸凹征，予高流量氧療，行胸片示雙肺紋理增多增粗，雙下肺野可見小斑點(diǎn)狀模糊影，心膈未見異常。5月3日在高流量氧療下，氣促、吸凹加重，予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸，復(fù)查胸片示心肺未見明顯異常。甲狀腺功能、新生兒疾病篩查（52 項(xiàng)）結(jié)果正常。懷疑心臟原因?qū)е潞粑щy可能，5月8日復(fù)查心臟彩超示先天性心臟?。悍块g隔缺損，右心大，三尖瓣輕度反流。經(jīng)無創(chuàng)呼吸機(jī)及高流量吸氧治療后，呼吸困難好轉(zhuǎn)，呼吸仍輕微增快。5月12日外周血染色體檢查示46，XX，add（15） （q26.2），進(jìn)一步行CMA。5月13日復(fù)查心臟彩超示先天性心臟病：房間隔缺損、室間隔缺損；冠狀靜脈竇增寬、右心大：部分型肺靜脈異位引流？三尖瓣輕度反流。胸部CT 示雙肺散在炎癥。建議轉(zhuǎn)上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步確診，必要時(shí)手術(shù)治療，但家長(zhǎng)拒絕?；純航?jīng)精心喂養(yǎng)后，吸吮能力和吞咽功能逐漸好轉(zhuǎn)，予早產(chǎn)兒配方奶45ml q3h 喂養(yǎng)，可分次自吮完成，吮奶時(shí)偶有氧飽和度下降，休息后可自行恢復(fù)，住院32 天后家長(zhǎng)要求出院，出院時(shí)體重2 210g，位于P3 以下，存在宮外發(fā)育遲緩，新生兒行為測(cè)定35 分。6月4日CMA 檢測(cè)報(bào)告示chr4q31.1q35.2 處存在約50.9Mb 重復(fù)（見圖1），為臨床致病性拷貝數(shù)變異。在chr15q26.3 處存在約3.3Mb 缺失（見圖2），為臨床致病性拷貝數(shù)變異。出院后隨訪，家屬訴患兒于出生2月時(shí)死亡。

圖1 chr4q31.1q35.2 重復(fù)片段細(xì)節(jié)圖

圖2 chr15q26.3 缺失片段細(xì)節(jié)圖

2 討論

染色體微缺失微重復(fù)綜合征是一類較常見的染色體病，目前，應(yīng)用于微缺失微重復(fù)綜合征的檢測(cè)技術(shù)主要包括熒光原位雜交、染色體微陣列芯片、實(shí)時(shí)熒光PCR、多重連接依賴探針擴(kuò)增和高通量測(cè)序等[1，2]。CMA 是一種全新的分子核型分析技術(shù)，能夠檢出100kb 以下的拷貝數(shù)變異，除了能檢出非整倍體異常，還能檢測(cè)染色體核型分析無法發(fā)現(xiàn)的低水平拷貝數(shù)變異、雜合性缺失等拷貝數(shù)正常的染色體異常，進(jìn)一步檢測(cè)出染色體微缺失或者微重復(fù)所涉及的基因、發(fā)生位置及片段大小[4]。CMA檢測(cè)能顯著提高染色體拷貝數(shù)異常的檢出率，隨著技術(shù)的不斷提高和數(shù)據(jù)的不斷積累，CMA 檢測(cè)技術(shù)將在產(chǎn)前診斷中發(fā)揮重要作用，也為產(chǎn)前臨床咨詢中正確評(píng)估胎兒的預(yù)后，為孕婦是否繼續(xù)妊娠提供更客觀的理論依據(jù)[5～10]。目前CMA 技術(shù)廣泛應(yīng)用于診斷染色體的重復(fù)與丟失中，但有關(guān)4q31.1q35.2 微重復(fù)伴15q26.3 微缺失病例目前尚無報(bào)道。研究表明15q26 染色體末端缺失與產(chǎn)前和產(chǎn)后生長(zhǎng)受損、發(fā)育遲緩、畸形特征和骨骼異常有關(guān)，除此之外，還可能存在主動(dòng)脈根部擴(kuò)張、新生兒淋巴水腫和皮膚發(fā)育不全的潛在危險(xiǎn)[11]。

本研究中，患兒出生后臨床表現(xiàn)為特殊面容（小下頜）、四肢短小、雙手通貫掌、呼吸困難、喂養(yǎng)困難、宮外生長(zhǎng)發(fā)育遲緩及先天性心臟畸形。CMA 檢測(cè)報(bào)告示chr4q31.1q35.2 處存在約50.9Mb 重復(fù)，該重復(fù)可能引起患兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、智力低下、小頭畸形、特殊面容等臨床癥狀。在chr15q26.3 處存在約3.3Mb 缺失，該缺失可能引起生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、身材矮小、小頭畸形、先天性心臟異常、智力低下、面容畸形（小頜畸形，三角臉）、四肢畸形（肘外翻，短指）等臨床癥狀，與本例患兒臨床表現(xiàn)相符，根據(jù)隨訪結(jié)果，患兒于出生2月時(shí)死亡，提示4q31.1q35.2微重復(fù)伴15q26.3 微缺失預(yù)后可能較差，若該夫婦再生育，建議遺傳咨詢，夫妻雙方進(jìn)行傳統(tǒng)核型分析檢測(cè)（高分辨）或FISH 檢測(cè)以明確患者致病片段的成因是新生突變還是遺傳于平衡異位的父母，以對(duì)再次生育做遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，利用CMA 檢測(cè)手段進(jìn)行產(chǎn)前診斷以避免因染色體異常導(dǎo)致嚴(yán)重缺陷的胎兒出生，避免給家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān)，這也是出生缺陷防控策略的二級(jí)預(yù)防措施[5]。

綜上，我們分析了14q31.1q35.2 微重復(fù)伴15q26.3微缺失的臨床表型，發(fā)現(xiàn)CMA 檢測(cè)提高了染色體異常的產(chǎn)前診斷率，為產(chǎn)科醫(yī)生的產(chǎn)前咨詢提供依據(jù)。