曾 鵬，梁翠恩，黃耿鋒，李嘉宇，冼潤(rùn)康

（1.肇慶學(xué)院 食品與制藥工程學(xué)院，廣東 肇慶 526061；2.宜春學(xué)院，江西 宜春 336000）

哌嗪是一種六元含氮雜環(huán)，很多含氮雜環(huán)類化合物在光電材料、鋅空電池材料和藥物合成中均起著重要的作用[1-3].哌嗪基團(tuán)作為一個(gè)增效基團(tuán)，常在藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)過程中使用[4]，以哌嗪環(huán)合成的哌嗪類衍生物在抗癌、抗組胺、抗病毒、抗真菌、抗炎、抗糖尿病、抗精神病、抗老年癡呆癥、抗腫瘤、抗血栓等醫(yī)藥領(lǐng)域具有顯著的應(yīng)用[5-7].

1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪為哌嗪類衍生物，是合成ML-210的重要醫(yī)藥中間體.ML-210是一種常用的誘導(dǎo)鐵死亡的工具化合物，其作為前體藥物，在細(xì)胞中轉(zhuǎn)化為親電試劑共價(jià)，選擇性地抑制細(xì)胞谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4），從而誘發(fā)細(xì)胞鐵死亡[8-10]；ML-210可以選擇性地殺死誘導(dǎo)表達(dá)突變大鼠肉瘤（RAS）細(xì)胞，并具有抗癌活性[11].

基于相關(guān)的參考文獻(xiàn)對(duì)1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪的合成路線進(jìn)行優(yōu)化，將4,4′-二氯二苯甲酮作為原料，用硼氫化鈉進(jìn)行還原，后經(jīng)過氯代，最后與哌嗪取代3步制得產(chǎn)物，合成路線如圖1所示.路線所用試劑便宜易得，總收率可達(dá)59.20%，產(chǎn)物純度高達(dá)97.5%，簡(jiǎn)化了后處理，提高了收率，有利于工業(yè)化生產(chǎn).

圖1 1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪的合成路線

1 試劑與儀器

實(shí)驗(yàn)試劑：4,4'-二氯二苯甲酮（西隴科學(xué)股份有限公司）、哌嗪（西隴科學(xué)股份有限公司）、無水甲醇（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）、硼氫化鈉（西隴科學(xué)股份有限公司）、乙酸乙酯（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）、二氯甲烷（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）、二氯亞砜（西隴科學(xué)股份有限公司）、四丁基碘化銨（西隴科學(xué)股份有限公司）、乙腈（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司），以上試劑均為分析純.

實(shí)驗(yàn)儀器：DF-101S集熱式磁力攪拌器（上海予申儀器有限公司）、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）、循環(huán)水式真空泵（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）、Waters Alliance 2695高效液相色譜儀（美國(guó)Waters公司）、DPX 400MHz全數(shù)字化核磁共振譜儀（瑞士Bruker公司，TMS為內(nèi)標(biāo)）、LCMS（日本島津公司，LCMS-2020）.

2 合成過程

2.1 4,4′-二氯二苯甲醇的合成

稱取4,4′-二氯二苯甲酮75.0 g加到1 L單口瓶中，用250.0 mL甲醇溶解后降溫至0℃進(jìn)行攪拌，將22.5 g硼氫化鈉分5批加入，添加完硼氫化鈉后將溫度升至室溫，反應(yīng)時(shí)間為1 h.使用HPLC進(jìn)行中控，檢測(cè)原料反應(yīng)完全后，量取1 L水，添加至反應(yīng)液中，隨后量取1 L乙酸乙酯，用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行3次萃取，最后將萃取得到的有機(jī)相合并，用500 mL飽和氯化鈉反洗有機(jī)相，洗完用無水硫酸鈉干燥有機(jī)相，旋干得4,4′-二氯二苯甲醇74.9 g，收率99.11%.

2.2 4,4′-（氯亞甲基）雙（氯苯）的合成[12-13]

向1 L單口瓶中加入4,4′-二氯二苯甲醇74.9 g，二氯甲烷200 mL，轉(zhuǎn)移至冷井降溫至0℃進(jìn)行攪拌，稱取131.13 g二氯亞砜，用200 mL二氯甲烷進(jìn)行溶解，使用恒壓滴液漏斗緩慢滴加至反應(yīng)液中，滴加完畢后將溫度升至室溫后持續(xù)反應(yīng)1 h.使用HPLC進(jìn)行檢測(cè)，得4,4′-二氯二苯甲醇反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液倒入500 mL水中，量取500 mL乙酸乙酯進(jìn)行萃取3次，將有機(jī)相合并.合并完成后用500 mL飽和氯化鈉反洗有機(jī)相，加入無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液旋干得4,4′-（氯亞甲基）雙（氯苯）77.24 g，收率96.12%.

2.3 1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪的合成

向2 L單口瓶中加入4,4′-（氯亞甲基）雙（氯苯）77.24 g、哌嗪36.18 g、氫氧化鈉22.4 g、四丁基碘化銨10.3 g和乙腈800 mL，85℃反應(yīng)24 h，檢測(cè)反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至單口瓶進(jìn)行旋蒸，旋干后量取800 mL水加入單口瓶中，用800 mL乙酸乙酯進(jìn)行3次萃取，將有機(jī)相合并.合并完用1 mol鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH，將有機(jī)相PH調(diào)至3~4，隨后靜置分層、分液，量取400 mL乙酸乙酯再萃取一次水相，分出水相，調(diào)節(jié)PH至8~9，加入800 mL乙酸乙酯萃取水相，萃取3次，合并有機(jī)相.有機(jī)相用1 L飽和氯化鈉洗一次，洗完加入一定量的無水硫酸鈉進(jìn)行干燥，過濾得濾液，轉(zhuǎn)移至單口瓶進(jìn)行旋蒸，旋干濾液得產(chǎn)物1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪59.7 g，收率65.26%.3步反應(yīng)總收率為62.17%，純度97.5%.

3 實(shí)驗(yàn)過程討論

3.1 還原劑用量對(duì)還原反應(yīng)的影響

以甲醇作為溶劑，其他反應(yīng)條件不變的情況下，考察硼氫化鈉的用量對(duì)還原反應(yīng)的影響，結(jié)果如表1所示.隨著硼氫化鈉用量和化合物1的比例增加，化合物2的收率逐步提高，當(dāng)硼氫化鈉的用量為化合物1的2倍時(shí)收率達(dá)到最大.此時(shí)繼續(xù)加大硼氫化鈉的用量，收率沒有明顯增加，反而下降，因此選擇原料物質(zhì)硼氫化鈉與化合物1的量配比為2∶1.

表1 硼氫化鈉用量對(duì)化合物2收率的影響

在其他條件不變的情況下，考察了溫度對(duì)取代反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表2，溫度對(duì)取代反應(yīng)有明顯影響.提高反應(yīng)體系溫度有利于反應(yīng)的進(jìn)行，但是當(dāng)溫度達(dá)到一定高時(shí)，繼續(xù)升高溫度對(duì)反應(yīng)并沒有促進(jìn)作用，過高的溫度反而導(dǎo)致反應(yīng)雜質(zhì)增多，收率有所下降.因此選擇85℃作為取代反應(yīng)的最佳溫度.

表2 反應(yīng)溫度對(duì)取代反應(yīng)的影響

3.2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)取代反應(yīng)的影響

考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)取代反應(yīng)收率的影響，結(jié)果見表3.反應(yīng)時(shí)間對(duì)哌嗪取代反應(yīng)的影響較大，反應(yīng)時(shí)間為24 h時(shí)收率最高.

表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)取代反應(yīng)的影響

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果分析

4.1 4,4′-二氯二苯甲醇結(jié)構(gòu)分析

4,4′-二氯二苯甲醇為白色固體，經(jīng)過NMR確認(rèn)為預(yù)期產(chǎn)物，如圖2.1H NMR（400 MHz,DMSO）δ ppm 7.35-7.38（m，8H），6.09（s，1H），5.72（s，1H）.

圖2 4,4′-二氯二苯甲醇1H NMR（400 MHz，DMSO）

4.2 4,4′-（氯亞甲基）雙（氯苯）結(jié)構(gòu)分析

4,4′-（氯亞甲基）雙（氯苯）為白色固體，經(jīng)NMR確認(rèn)為預(yù)期產(chǎn)物，如圖3.1H NMR（400 MHz,DMSO）δ ppm7.44-7.48（m，8H）,6.58（s，1H）.

圖3 4,4′-（氯亞甲基）雙（氯苯）1 H NMR（400 MHz，DMSO）

4.3 1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪結(jié)構(gòu)分析

1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪通過NMR、LC-MS進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)為最終產(chǎn)物，如圖4.1H NMR（400 MHz,DMSO）δ ppm7.34-7.41（m，8H）,4.33（s，1H），2.70-2.72（t，4H），2.20（s，4H）.質(zhì)譜圖如圖5示.

圖4 1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪1 H NMR（400 MHz,DMSO）

圖5 1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪質(zhì)譜圖

5 結(jié)論

本文以4,4′-二氯二苯甲酮為起始原料，經(jīng)硼氫化鈉還原、氯代，哌嗪取代3步反應(yīng)得到1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪.合成的1-（雙（4-氯苯基）甲基）哌嗪通過1H NMR和LC-MS進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)，從譜圖中也可看出所得產(chǎn)物的純度較高，結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確.該路線簡(jiǎn)化了后處理，提高了收率，有利于工業(yè)化生產(chǎn).